单细胞生物的起源(6篇)
时间：2024-03-20
时间：2024-03-20
关键词：染色体组；单倍体；多倍体
高中生物教学中，“染色体组、单倍体、多倍体”的理解与判断一直是一个教学难点。很多时候，学生感觉弄懂了，但遇到实际问题时又模糊不清。为此，本文提出以下认识供参考。
一、对概念的理解
1.染色体组
教材中染色体组的概念，是利用果绳体细胞中染色体组成图示说明的“一般地说，像生殖细胞中的一组大小、形状各不相同的染色体就叫―个染色体组”。这里“一般”是指像果绳这样含有两个染色体组的生物，生物界中几乎全部动物和一半左右的高等植物体细胞中都是像果绳一样含有两个染色体组，因此，其正常生殖细胞中的染色体就是一个染色体组。但并不是每种生物的生殖细胞中都只含有一个染色体组，如普通小麦是六倍体，其生殖细胞中就有三个染色体组而不是一个染色体组。所以上述概念中的生殖细胞特指二倍体生物的正常的生殖细胞，概念中的“一组大小、形状各不相同的染色体”是最重要的，由此可知，染色体组中不含同源染色体。这里为了帮助学生正确理解染色体组的概念，我们可打一个比喻，某印刷厂要把某部小说印成1000本，因此他们要把每页印1000张，然后每页依次取一张组合在一起就构成了一部书。一本书中没有重复的页码就好比一个染色体组中没有重复相同的染色体一样。
2.单倍体
常被误认为体细胞中含有一个染色体组的个体就是单倍体，这是没有弄清单倍体的来源。单倍体的产生有两种原因：(1)自然条件下由未受精的卵细胞直接发育而来；(2)在人为条件下采用花药离体培养得到的。由此可见，单倍体是由本物种正常个体的配子发育而来的，它的确不是以体细胞中含有的染色体组的数目为依据，而是以是否由配子直接发育而来为依据，不同生物的单倍体的体细胞中，染色体组的数目可以是不同的。故教材对单倍体的定义为单倍体是指体细胞中含有本物种配子染色体数目的个体。也就是说，配子中有几组染色体，单倍体的体细胞中就是几组。比如，普通小麦为六倍体，体细胞中有六个染色体组，而以它的花粉培养出的单倍体植株的细胞中就含有三个染色体组，只有二倍体生物的单倍体才是一个染色体组。所以，只要是由配子发育成的个体，无论其体细胞中含有几组染色体均叫单倍体。
3.多倍体
教材中多倍体的定义为凡体细胞中含有三个或三个以上染色体组的个体称为多倍体。多倍体的产生原因有：(1)自然界中的多倍体主要是受外界环境条件剧烈变化的影响而形成的。当植物细胞进行有丝分裂时，染色体复制了，但由于自然条件剧烈变化的影响，有丝分裂受阻，于是细胞核内的染色体数目加倍。这种染色体数目加倍的细胞继续进行正常的有丝分裂，并通过减数分裂，形成数目加倍的生殖细胞，由这些生殖细胞结合成的合子进一步发育成的植株就是多倍体。(2)在人为条件下，用秋水仙素处理萌发的种子或幼苗，抑制纺锤丝的形成，从而形成多倍体。
二、染色体组、单倍体、多倍体的判定
1.染色体组数的判别
由于一个染色体组内各染色体的形态、大小各不相同，细胞内染色体组数目可按下列两种方法加以判别：
(1)细胞内同一形态的染色体有几条就可以判认为含有几个染色体组。如图1中细胞内同一形态的染色体有3条，此细胞中就有3个染色体组。
(2)在细胞或生物体的基因型中，同一种基因(不分显隐性)出现几次，则细胞中就有几个染色体组。如图2中细胞的基因型AAaaBBbb，基因A和a(或B和b)共有4个，则该细胞中共有4个染色体组。
2.生物体倍数的判别
由于多倍体的生殖细胞内含有不止一个染色体组，由这样的生殖细胞直接发育成的个体是单倍体，而不能根据细胞内染色体组的数目叫做几倍体。由此可见，生物几倍体的判别不能只看细胞内含有多少个染色体组，还要考虑到生物个体发育的直接来源。
(1)如果生物体是由受精卵或合子发育而成，生物细胞内含有几个染色体组就叫几倍体。
(2)如果生物体是由生殖细胞卵细胞或花粉粒直接发育而成的，无论细胞内含有几个染色体组，都只能叫单倍体。简而言之。判断生物体倍数应先看生物体的发育来源，再看细胞内的染色体组的数目。
基因治疗是一种新的治疗手段，可用于多种疾病的治疗，包括癌症、遗传性疾病、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病等.基因治疗通常是指将遗传物质（DNA或RNA）引入到患者的细胞中，以达到治疗疾病的目的的方法［1～3］.它是伴随着DNA重组技术的成熟而发展起来的新型的分子学治疗手段，是当今生物医学发展中的重大突破.1968年，美国科学家迈克尔·布莱泽首次在医学界提出了基因治疗的概念.1990年，美国科学家Anderson等进行了首例真正意义上的基因治疗临床试验，获得了初步成功［4］.在基因治疗过程中，基因导入系统是最关键的技术.目前，在基因导入载体方面出现了两大主流，即病毒载体系统及非病毒载体系统.本文对基因治疗载体应用的原理、种类和研究现状进行了综述.
1病毒载体
外源基因进入细胞中通常需要运输工具，而病毒是在漫长的自然进化过程中存活下来的无细胞结构的最小、最简单的生命寄生形式.病毒通常可以高效率地进入特定的细胞，表达自身蛋白，产生新的病毒粒子，因此被改造的病毒首先成为了基因治疗的载体.病毒载体在基因治疗领域的应用广泛，约70%的治疗方案采用病毒载体［5，6］.病毒载体包括反转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体及单纯疱疹病毒载体等.
1.1反转录病毒载体反转录病毒属于正链RNA病毒，可高效地感染许多类型的宿主细胞，并可稳定地整合到宿主细胞基因组中，是最先被改造且应用最广泛的基因治疗载体.反转录病毒基因组长度约为10kb，含有3个最重要的基因，即gag（编码核心蛋白），pol（编码反转录酶），env（编码病毒外膜蛋白）.基因排列顺序是5′gagpolenv3′，两端存在长末端重复区（LTRS），用于介导病毒的整合，env基因中含有病毒包装所必需的序列.另外，一些反转录病毒中存在原癌基因，其突变会引发癌变，当被整合到宿主细胞的原癌基因附近或插入到宿主细胞的抑癌基因中时也可引发癌变.构建反转录病毒载体多采用鼠白血病病毒（MoMLV），其为嗜双性病毒，既可感染鼠细胞，亦可感染人细胞.反转录病毒载体的基本成分包括：1）必需的病毒基因组分，如LTRS、病毒的包装识别信号、翻译所需的剪接识别位点及poly（A）尾等;2）高效的治疗基因，如抑癌基因及自杀基因等;3）标记基因，用于筛选;4）其他质粒必要成分.在应用上，携带外源目的基因的反转录病毒载体需要包装细胞（如ProPak及PA317细胞系）才能成为成熟的重组假病毒粒子，其原因为在构建的复制缺陷型反转录病毒载体中，外源目的基因取代了病毒的必需基因，此时病毒只有借助包装细胞提供的反式作用蛋白，才能包装产生子代重组病毒.这种子代重组病毒仅具备一次感染性，避免了在人体细胞间扩散感染，亦降低了病毒本身的致癌性及致病性.作为基因治疗载体，反转录病毒载体具有感染率高，可稳定整合表达，宿主范围广泛及对宿主毒性小等优点，但同时也存在仅感染正在分裂的细胞，可能致癌及包装外源DNA小（＜8kb）等缺陷.目前，在基础与临床研究中此类病毒载体多适用于间接体内基因治疗，特别是肿瘤的基因治疗.但重组反转录病毒的感染和转导效率较低，外源基因随机插入，可能导致突变.慢病毒载体是以人类免疫缺陷Ⅰ型病毒(HIV1)为基础发展起来的基因治疗载体，区别于一般的反转录病毒载体，对分裂细胞和非分裂细胞均具有感染能力，转移基因片段容量较大，转染所需的病毒滴度可达（1～10）7×MU/L，目的基因表达时间长，不易诱发宿主免疫反应，对淋巴细胞、神经细胞、肝细胞、心肌细胞、肌细胞和多种肿瘤细胞具有较高的转导效率［7～10］.
1.2腺病毒载体腺病毒是无包膜的线性双链DNA病毒，在自然界分布广泛，至少存在100种以上的血清型.腺病毒基因组长度约为36kb，两端各有1个反向末端重复区，其内侧为病毒包装信号.腺病毒基因组上分布着4个早期转录元（E1，E2，E3，E4）承担调节功能，和1个晚期转录元负责结构蛋白编码.作为基因治疗的载体，腺病毒载体具有如下优点：1）基因包装容量较大，因而可插入大片段外源基因，最多可达35kb；2）感染效率高，可高效地转导不同类型的人组织细胞，体外实验转导效率接近100%转导效率；3)可转导非分裂细胞；4)在细胞培养物中有高滴度的重组病毒产量；5）进入细胞内并不整合到宿主细胞基因组，仅瞬间表达，因而安全性较高.第一代腺病毒载体为E1或E3基因缺失，缺失区插入外源治疗基因，但此型载体可引发机体产生强烈的炎症反应或免疫反应，且表达外源基因的时间较短.第二代腺病毒载体则另外让E2a或E4基因缺失，产生较弱的免疫反应，在载体容量和安全性方面亦有较大改进.第三代腺病毒载体缺失了全部的（无病毒载体）或大部分腺病毒基因（微型腺病毒载体），仅保留反向末端重复区和包装信号序列，最多可插入35kb的基因，且所引起的细胞免疫反应更弱，在它的载体中引入核基质附着区基因可使外源基因保持长期表达，并可增加稳定性.
1.3腺相关病毒载体腺相关病毒属于非致病性的微小病毒科家族成员，只有依赖于辅助病毒才可能增殖.腺相关病毒基因组很小，如2型腺相关病毒是由4681个核苷酸组成的单链DNA，包含2个基因，即rep基因（编码负责调节病毒复制、结构基因表达和整合到宿主基因组中的蛋白）及cap基因（编码衣壳结构蛋白），基因组的1个末端存在1个145bp的末端重复区.腺相关病毒可感染分裂期及静止期细胞，能插入到宿主细胞染色体内，或以染色体外串联体DNA的形式长期稳定表达，可有效地转导脑、骨骼肌及肝脏等类型的细胞，具有抗原性、毒性小及不致病等特点，被认为是目前最好的载体，在遗传病的基因治疗方面显示出优势，也被广泛应用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病及器官移植和组织细胞工程研究等［11，12］.但腺相关病毒载体存在着不能插入较大的外源基因，缺少高效的包装细胞，制备过程复杂及制备滴度低等缺陷.
转贴于
1.4单纯疱疹病毒载体Ⅰ型单纯疱疹病毒属于人嗜神经病毒，可在神经元内呈潜伏感染状态.Ⅰ型单纯疱疹病毒基因组为152kb大小的线性双链DNA分子，已鉴定了80个以上的基因，其中50％左右为非必需基因.野生型病毒感染神经元后，通常处于潜伏感染状态，它的基因组以附加体的形式位于细胞核内，且不被人体免疫系统所识别，潜伏期可持续至终生.当受到生理性损伤或周围神经损伤等刺激后，潜伏的人单纯疱疹病毒可被激活，进入裂解性感染期.Ⅰ型单纯疱疹病毒可被改造为2类载体：扩增子载体仅把Ⅰ型单纯疱疹病毒的复制起点和包装信号序列插入到细菌质粒中，当其转染至包装细胞后，用Ⅰ型单纯疱疹病毒辅助病毒超感染，便可获得含有扩增子的假病毒；重组Ⅰ型单纯疱疹病毒，可删除与复制相关及非必需基因，减少细胞毒性，可在宿主神经元中长期表达外源治疗基因，但如果宿主神经元内已潜伏了野生型单纯疱疹病毒，则其可能被重新激活，继而进入裂解期.美国哈佛大学姚丰博士利用病毒自身的反式主要负调节物构建了既可抑制自身病毒复制，又可抑制野生型病毒复制的重组病毒.此病毒可作为新型、安全性单纯疱疹病毒载体，应用于临床实验研究.Ⅰ型单纯疱疹病毒载体不仅感染神经元，亦可感染非神经细胞，如上皮细胞.目前，Ⅰ型单纯疱疹病毒载体已被临床试验于恶性间皮瘤及帕金森综合症等疾病的治疗.
2非病毒载体
虽然病毒载体作为基因传递的工具被广泛地采纳，但仍存在着局限性，即病毒性载体均可诱导机体产生某种程度的免疫反应，存在着插入突变等致瘤及致毒的风险，且载体容量有限，制备滴度不高等.而非病毒载体则具有无传染性，不限制载体容量，可大量制备及具有靶向性等优点［13］.目前，所应用的非病毒DNA转移方法有4种，即裸DNA、脂质体、多聚物及分子耦联体.裸DNA可将携带外源基因的质粒直接注射或通过基因枪导入到组织细胞中，主要应用于DNA疫苗，可激发机体的细胞免疫和体液免疫.脂质体是由脂质双分子层组成的颗粒，可介导基因穿过细胞膜.最常用的脂质体为阳离子脂质体，主要由带正电荷的脂类及中性辅助脂类以等摩尔混合而成.带阳性电荷的脂质体与带阴性电荷的DNA之间可有效地形成复合物，并通过内吞作用移入细胞内.多聚物，即利用阳离子多聚体，如多聚左旋赖氨酸上的正电荷与DNA上的负电荷结合发生电性中和胍，而形成稳定的多聚物/DNA复合物.复合物仍带正电荷，可与细胞表面带负电荷的受体结合，而被渗入至细胞内.分子耦联体是将外源性DNA通过某种方式共价结合到细胞表面特异受体的配基或单克隆抗体或病毒胞膜蛋白上，利用特异的结合特性介导外源性基因导入至某一类型细胞中.目前，所知的临床研究方案中，脂质体是除反转录病毒载体外应用最广泛的基因传递方法，特别在肿瘤及囊性纤维化等疾病的治疗中应用较多.尽管非病毒载体可避免引起病毒载体所带来的毒副作用，但质粒DNA和脂质体复合物与腺病毒一样，也可引发炎症.非病毒载体易于制备，并能形成规模生产，但基因转移和表达效率较低仍是困扰它发展的主要障碍.最近研究结果表明，超声波有助于提高质粒的转移效率.超声波配合微泡回声比差剂可提高细胞膜的通透性，从而显著提高裸DNA的转移和表达效率.这项胞膜渗透技术可在细胞膜表面瞬间制造小孔，DNA则趁机进入细胞内.尽管基因治疗载体研究已经取得众多成果，但仍需进一步努力解决基因治疗所面临的最棘手的基因导入系统问题.
参考文献
［1］AndersonWF.Humangenetherapy［J］.Science，1992，256:808.
［2］MillerAD.Humangenetherapycomesofage［J］.Nature，1992，357:455.
［3］MulliganRC.Thebasicscienceofgenetherapy［J］.Science，1993，260:926.
［4］AndersonWF，BlaeseRM，CulverK，etal..TheADAhumangenetherapyclinicalprotocol:pointstoconsiderresponsewithclinicalprotocol［J］.HumGeneTher，1990，1:331.
［5］VandenDriesscheT，VanslembrouckV，GoovaertsI，etal..LongtermexpressionofhumancoagulationfactorⅧandcorrectionofhemophiliaAafterinvivoretroviralgenetransferinfactorⅧdeficientmice［J］.ProcNatlAcadScienceUSA，1999，96:10379.
［6］ConnellyS，SmithTA，DhirG，etal..InvivodeliveryandexpressionofphysiologicallevelsoffunctionalhumanfactorⅧinmice［J］.HumGeneTher，1995，6:185.
［7］BlcschA.LentiviralandMLVbasedretroviralvectorsforexvivoandinvivogenetransfer［J］.Methods，2004，33(2):164.
［8］BuchschacherGJ，WongSF.Developmentoflentiviralvectorsforgenetherapyforhumandiscases［J］.Blood，2000，95(8):2499.
［9］NaldiniL，BlomerU，GallayP，atal..Invivogenedeliveryandstabletransductionofnonpidingcellsbyalentiviralvector［J］.Science，1996，272:263.
［10］KafriT，BlomerU，PetersonDA，etal..Sustainedexpressionofgenesdelivereddirectlyintoliverandmusclebylentiviralvectors［J］.NatGenet，1997，17:314.
［11］GoncalvesMA，VanVI，KnaanSS，etal..StabletransductionoflargeDNAbyhighcapacityadenoassociatedvirus/adenovirushybridvectors［J］.Virology，2004，321(2):287.
减数分裂内容是高中生物教学的重点和难点，它是遗传三大规律的细胞学基础，也是高考命题的关注点。由于本部分内容经常结合图形考查，具有综合性强、思维跨度大的特点，能充分体现高考的能力考查，因而成为高考命题的热点。而不少学生在解答相关习题时，感觉无从下手。确实减数分裂这部分知识点较多，且易混淆，导致学生没有信心学习。如何将减数分裂知识简单化，从而提高课堂效率这已成为师生共同追求的目标。笔者发现考查减数分裂的问题不外乎两种情况：一是细胞分裂图；二是曲线图。下面就细胞分裂图方面不断探索、实践，总结了一套相关的复习方法。
首先绘制三幅图（图1），设置一系列问题，要求学生回答（针对二倍体雄性生物）。
染色体数、、；DNA数、
、；姐妹染色单体数、、
；
同源染色体对数（哪几对）、、；染色体组数（哪几组）、、；
有无同源染色体的特殊行为（什么行为）、
、；细胞分裂时期、、
；
该细胞名称、、；产生的子细胞名称、、。
要解决上述一系列问题，首先，必须明确染色体、DNA、姐妹染色单体的数量关系。
高中教学中细胞中染色体的数目是以染色体着丝粒的数目来确定的，与一个着丝粒上是否含有姐妹染色单体无关。一般情况下，一条染色体上含有一个DNA，但当染色体复制后每条染色体上就含有两个DNA了，复制的结果是出现了姐妹染色单体，但这两条姐妹染色单体仍连在同一着丝粒上，因此依然是一条染色体；而当着丝粒一分为二后，姐妹染色单体就消失了，成为了两条染色体，每条染色体又恢复为含1个DNA（图2）。
第二，区分同源染色体与染色体组。
同源染色体是这部分内容中最重要的概念，也是教学的最大难点之一。学生很难理解关于同源染色体“一条来自母方，一条来自父方”的含义。因此，在首次讲到这一概念时，可暂时不提这一点，仅强调“形状、大小一般相同”；在讲过受精作用后可以说明，受精过程形成受精卵，其中形状大小相同的两条染色体，一条来自母方（卵细胞），一条来自父方（），是一对同源染色体。对于二倍体生物而言，个体发育的起点是受精卵，体细胞是受精卵经过有丝分裂、细胞分化形成的，每个体细胞中染色体的情况与受精卵完全相同，因此体细胞中也有成对的同源染色体。
当这些内容都熟悉了以后，判断同源染色体就简单了。简单的判断依据是：①大小（长度）、形状（着丝粒的位置）相同；②来源（颜色）不同。
染色体组的概念就更加复杂了，苏教版中仅仅说“自然界中的生物大多是二倍体，它们的配子中所具有的全部染色体组成一个染色体组”，对染色体组概念的阐述较模糊，而旧的人教版对染色体组概念的描述则较清晰：“细胞中的一组非同源染色体，它们在形态和功能上各不相同，但是携带着控制一种生物生长发育、遗传和变异的全部信息，这样的一组染色体，叫做一个染色体组。”通过这个概念的描述，知道一个染色体组中是没有同源染色体的。因此在图像中判断染色体组数时，只要看大小、形状相同的染色体有几条，就有几个染色体组，不需要考虑来源是否相同，这是与判断同源染色体的一个区别。
当学生会判断了同源染色体及染色体组后，还要能识别图像中有几对同源染色体、几个染色体组以及是哪几对、哪几组。当完成了这些问题，学生对同源染色体以及染色体组概念就基本清楚了。课堂效率大大提高，学生印象深刻，复习效果好。
第三、判断细胞分裂时期图。
在相关考题中，经常出现几副图，考查图所处的分裂时期。以二倍体生物为例，讲一讲相关判断方法。首先看有没有同源染色体，若无同源染色体，则为减数第二次分裂，若有同源染色体，则为有丝分裂或减数第一次分裂；此时再看有无同源染色体的特殊行为，若有，则为减数第一次分裂，若无，则为有丝分裂。
那么，什么是同源染色体的特殊行为呢？其实，只要符合“同源染色体联会、配对、形成四分体，同源染色体排列在赤道板两侧以及同源染色体分离、非同源染色体自由组合”其中的一项，就属于同源染色体的特殊行为。当判断出细胞分裂方式之后，再根据染色体在细胞中的形态、位置以及数目判断出所处的具体时期。减数第一次分裂很好判断，而学生经常混淆减数第二次分裂和有丝分裂，那是因为减数第二次分裂和有丝分裂过程中染色体的行为一样，前期都是染色体散乱分布在细胞中，中期都是着丝粒排列在赤道板上，后期都是着丝粒一分为二。而在判断细胞分裂方式时，往往只依据染色体的行为就可以判断出分裂时期，但在有的情况下仅看行为是不行的，如学生在判断减数第二次分裂和有丝分裂时只考虑染色体的行为，就容易出错。所以在判断分裂时期时，应先判断细胞分裂方式，再判断时期，这样就不会出错了。当学生掌握了做题技巧，就能激发学习的兴趣，从而有效提高复习效率。
第四、有关细胞的名称问题。
细胞分裂过程中有关细胞的名称问题也是学生容易出错的。其实判断方法很简单。假如细胞进行的是有丝分裂，无论处于何种时期，该细胞一般就是体细胞，所产生的子细胞也是体细胞；若进行的是减数分裂，由于生物性别不同，相关细胞名称的叫法也不同，因此首先要判断雌雄。而判断雌雄一般是根据减数第一次分裂后期或减数第二次分裂后期判断的，关键是看细胞质是否均等分裂，若不均等分裂，必为雌性；若均等分裂，又分两种情况，若是减数第一次分裂后期，必为雄性，若是减数第二次分裂后期，则雌雄均有可能，这种情况下再根据题目中相关信息来判断。以雄性动物为例，减数第一次分裂的前、中、后期的细胞均叫初级精母细胞，减数第一次分裂直接形成的子细胞叫次级精母细胞；减数第二次分裂的前、中、后期的细胞均叫次级精母细胞，减数第二次分裂形成的子细胞叫精细胞，精细胞变形后才能形成。这样就将复杂的问题简单化了，提高了复习的效率。
关键词：衰老；长生；探寻
长生不老是人类梦寐以求的千古愿望，炼仙丹，求仙药，浴童血的故事传说更是表达了自古以来人们对长生不老的神往和探索。随着现代医学和生命科学的发展，人们对于衰老逐渐有了深入的科学认识，也为预防和治疗衰老相关疾病，主动干预衰老进程提供科学依据。
一、衰老的定义
衰老是指随着年龄增长，生命有机体的形态、结构和功能发生退行性变化的过程。衰老是我们每个人都无法逃脱的自然规律，是非常复杂的生物学过程，表现为组织、器官的功能性衰退以及衰老相关疾病风险的增加。衰老生物学理论主要被归为两类，即程序化理论（programmedtheories）和损伤理论（damageorerrortheories）。程序化理论认为，一个物种衰老的机率，可以通过他的基因预测。基因决定了细胞能活多久。当细胞死亡，器官功能开始失常，最终将不能维持生命所必需的生物学功能。程序性衰老有助于保存物种；衰老成员按一定比率死亡，这就留下一定空间给年轻的成员。损伤理论则认为细胞的衰老是细胞内发生化学反应过程中有害物质堆积的结果。在这些化学反应中，产生称之为自由基的毒素。自由基最终损伤细胞，引起个体衰老。伴随着衰老，损伤越来越多，许多细胞不能正常行使功能或者死亡。当这些现象发生时，可能引起机体死亡。不同的物种以不同的机率衰老，主要取决于细胞如何产生自由基以及对自由基如何产生反应。
二、细胞衰老
细胞是构成生命体的基本结构和功能单位，例如我们人体是由200多种，约1014个细胞组成。那么机体的衰老首先源于细胞的衰老。每天我们身体内有大量的细胞死亡，然后有大量的细胞通过分裂来补充损失的细胞，行使相应的功能。那么细胞本身有分裂期限么？美国生物学家LeonardHayflick在1961年首次证实了体外培养的人成纤维细胞（人组织中最常见的一种细胞类型）的分裂次数是有限的，大概在50代次左右，细胞分裂的极限称为“Hayflick极限”，此概念的提出奠定了细胞复制性衰老的理论基石。研究发现衰老细胞主要从三个途径来引起机体的衰老：
首先，衰老细胞本身因有害代谢产物积累和相关稳态变化不能行使其正常的生理功能，进而导致由其构成的整体组织类型以及器官的功能衰退，从而使个体表现出衰老特征。
其次，衰老细胞的死亡引起免疫相关因子的反应，或者自身分泌的一些相关炎症因子，会影响其周围细胞的正常生理功能，甚至引发基因组不稳定发生癌变，从而引起整个组织和器官水平的功能紊乱。
另外，在成体内存在的一类功能性细胞的源头细胞，称为干细胞。他们可以通过自身的增殖维持细胞的自我更新，一方面通过分化产生功能性细胞补充耗竭的成体细胞行使功能。但本身成体干细胞无法实现无限自我更新，所以也会随着分裂干细胞本身会衰老耗竭，最终无法提供足够的功能性细胞，导致整体水平的组织器官出现异常的生理表现，导致病变。
细胞衰老从分子生物学层面讲被认为由两个机制决定，一个是累积的DNA损伤，另一个是端粒的进行性缩短。
三、DNA损伤与细胞衰老
在细胞的生长过程中，细胞基因组不可避免地受到各种外源或内源DNA损伤因素的作用，不断有自发的DNA损伤产生，同时被细胞识别并予以修复，以维持细胞正常功能；正常的DNA损伤监测及修复网络可调控严重损伤的细胞进入凋亡，调控自然衰变的细胞进入衰老；细胞中DNA损伤监测及修复相关机制退化，会导致细胞中残留DNA突变的积累，进而加速细胞的衰老。这种DNA损伤监测及修复相关的通路异常往往会导致癌症的发生。
引起DNA损伤的因素有多种，其中比较常见的一种是生物体内部自由基的侵袭。自由基，化学上也称为“游离基”，是指化合物的分子在光热等外界条件下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团。自由基数量轻微增长可增加机体抗氧化剂系统活力，增强预防机体损伤能力；但当机体中的自由基超过一定数量时，会攻击细胞膜，甚至改变DNA碱基的修饰以及引起DNA链断裂，从而导致DNA损伤。
四、端粒与细胞衰老
端粒位于真核细胞线性染色体末端，是具有高度保守的重复核苷酸序列，对染色体具有保护功能，在维持染色体的稳定性和基因的完整性上有重要作用。人类端粒DNA总长度约为2～15Kb，由基本序列单元_（TTAGGG）_反复串联而成。端粒在细胞的每一次分裂过程中都会失去几十个基本序列单元，当端粒缩短到一定程度时，即在端粒长度缩短到可能造成基因损伤前，细胞自身的检测系统被激活，启动终止细胞分裂的信号，细胞进入死亡程序。
当端粒缩短到一定程度，端粒酶和端粒相关蛋白能够催化端粒DNA合成，维持端粒长度的平衡。研究发现少量的细胞能够激活端粒酶发生逃逸，成为永生化的肿瘤细胞。
五、抗衰老研究进展
那么基于对衰老越来越深入的研究和认识，科学家找了许多可能延缓衰老的策略。
最近研究表明直接清除掉体内衰老细胞可以延缓衰老。特异清除小鼠体内的衰老细胞后，可以显著延缓动物的衰老。该研究更是被全球知名科学杂志《Science》评选出的年度十大科学突破，足见其巨大的影响力和潜在的应用价值。
采用抗炎药物可以抵抗细胞衰老引起的炎症反应从而延长寿命。研究发现，经典的抗炎药物阿司匹林可以显著延长线虫寿命延长21-23%，并可显著改善衰老引发的小鼠主动脉血管内皮功能紊乱。
通过替换或补充新的干细胞或功能性细胞可以治疗因细胞衰老引起的疾病。如最近报道中国科学家正运用干细胞治疗神经退行性疾病帕金森病的研究。
通过生物技术手段延长个体端粒可以延缓衰老。研究发现，通过激活年老小鼠w内端粒酶的表达延长已经缩短的端粒，能有效增强小鼠细胞的增殖能力，改善衰老表型，甚至使部分雄性老年鼠恢复了生殖能力。
从我们自身来讲，合理的饮食，科学的运动以及保持良好的心态是最有效的延缓衰老的方法。
参考文献：
[1]罗瑛，隋建丽，铁轶.DNA损伤监测及修复相关酶与细胞衰老[J].生物化学与生物物理进展，2001，（01）：37-39
[2]樊岫珊.羟基自由基诱导DNA损伤机理研究进展[J].生物学杂志，2017，（01）：80-84
1考查染色体的行为
【例1】下列是动物细胞减数分裂各期的示意图，能正确表示分裂过程顺序的是（）
A．③⑥④①②⑤
B．⑥③②④①⑤
C．⑨⑥④②①⑤
D．③⑥②④①⑤
解析：染色体行为的变化规律既是细胞分裂的重点，又是细胞分裂的难点。在有丝分裂的细胞周期中，染色体行为的变化规律为：染色体复制（染色体复制产生的染色单体呈染色质形态）染色质螺旋化成为染色体染色体散乱分布染色体有序排列在赤道板上着丝点分裂，染色体平均分配到两极染色体平均分配到两个子细胞中。在减数分裂过程中，染色体行为的变化规律为：染色体复制（染色体复制产生的染色单体呈染色质形态）同源染色体联会、染色质螺旋化成为染色体四分体四分体有序排列在赤道板上同源染色体分离、非同源染色体自由组合产生次级性母细胞染色体有序排列在赤道板上着丝点分裂，染色体向两极移动产生有性生殖细胞。
答案：D。
2考查细胞核染色体数目的变化规律
【例2】某生物的体细胞含有42条染色体，在减数第二次分裂后期，细胞内含有的染色体、染色单体数依次是（）
A.42、42B.21、0
C.42、0D.21、42
解析：细胞核染色体数目的变化规律也是细胞分裂的重点和难点。有丝分裂和减数分裂过程中细胞核染色体数目的变化规律可以用图1、图2表示。
在有丝分裂过程中，染色体数目的变化规律为：24（着丝点分裂，使染色体数目加倍，染色单体消失）2。图1中，AB段可代表有丝分裂的间期、前期和中期，BC段可代表有丝分裂的后期，CD段可代表有丝分裂的末期。在减数分裂过程中，染色体数目的变化规律为：21（同源染色体分离，使染色体数目减半）2（着丝点分裂，使染色体数目加倍，染色单体消失）1。图2中，EF段可代表减数第一次分裂，FI段可代表减数第二次分裂，GH段可代表减数第二次分裂后期。本题中体细胞含有42条染色体的某生物，当减数分裂进行到减数第二次分裂后期时，染色体数目会从422142，相当于图2中的GH段。
答案：C。
3考查细胞核DNA数目的变化规律
【例3】假如一物种精细胞的细胞核中有12条染色体，每条染色体上DNA分子的平均重量为4×10－14g。则此物种处在有丝分裂前期时细胞内染色体上DNA的总重量为（）
A．48×10－14gB．96×10－14g
C．192×10－14gD．384×10－14g
解析：细胞核DNA数目的变化规律同样是细胞分裂的重点和难点。有丝分裂和减数分裂过程中细胞核DNA数目的变化规律如图3、4所示。
在有丝分裂过程中，细胞核DNA数目的变化规律为：24（有丝分裂的间期细胞核DNA进行复制）2。图3中，AB段可代表有丝分裂的间期，BC段可代表有丝分裂的前期、中期和后期，CD段可代表有丝分裂的末期；在减数分裂过程中，细胞核DNA数目的变化规律为：24（减数第一次分裂的间期细胞核DNA进行复制）2（减数第一次分裂结束）1（减数第二次分裂结束）。图4中，EG段可代表减数第一次分裂，EF段可代表减数第一次分裂的间期，FG段可代表减数第一次分裂的分裂期，GH段可代表减数第二次分裂。本题从精细胞的细胞核中有12条染色体，每条染色体上DNA分子的平均重量为4×10－14g，可知其体细胞中染色体上DNA的总重量为：2×12×4×10－14＝96×10－14g，经过有丝分裂的间期DNA复制后，有丝分裂前期细胞内染色体上DNA的总重量应为2×96×10－14＝192×10－14g。
答案：C。
4考查每条染色体DNA数目的变化规律
【例4】图5表示细胞分裂的不同时期与每条染色体DNA含量变化的关系，图6表示三个处于不同分裂期的细胞。请据图回答：
（1）图5中AB段形成的原因是，该过程发生于细胞分裂的期，图5中CD段形成的原因是。
（2）图6中细胞处于图5中的BC段，图6中细胞处于图5中的DE段。
解析：有丝分裂和减数分裂过程中每条染色体DNA含量变化与细胞分裂过程中染色单体的产生和消失有直接的关系。染色单体产生于有丝分裂间期、减数第一次分裂的间期，产生染色单体后，每条染色体DNA含量从12；染色单体消失于有丝分裂后期、减数第二次分裂的后期，染色单体消失后，每条染色体DNA含量从21。所以细胞分裂过程中每条染色体DNA含量变化规律可用图7来表示。
若图7表示有丝分裂过程中每条染色体DNA含量的变化规律，则AB代表有丝分裂的间期，BC代表有丝分裂的前期、中期，CD代表有丝分裂的后期、末期；若图7表示减数分裂过程中每条染色体DNA含量的变化规律，则AB代表减数第一次分裂的间期，BC代表减数第一次分裂的前期、中期、后期、末期和减数第二次分裂的前期、中期，CD代表减数第二次分裂的后期、末期。本题图5中AB段形成的原因是：细胞分裂的间期，染色体复制产生了染色单体；CD段形成的原因是着丝点分裂，染色单体消失。图5中的BC段每条染色体上有2个DNA分子，说明在每个染色体的着丝点连着两个染色单体，当然对应于图6中的丙细胞，图5中的DE段每条染色体上有1个DNA分子，说明每个染色体的着丝点已经分裂，染色单体已经消失，明显对应于图6中的甲细胞和乙细胞。
答案：（1）细胞分裂的间期，染色体复制产生了染色单体后期着丝点分裂，染色单体消失（2）丙甲和乙
5考查细胞分裂各期的示意图
【例5】若甲、乙、丙三图代表某雄性动物精巢中三个正在进行细胞分裂的细胞。请据图8回答：
（1）正处在有丝分裂后期的细胞是，正处在减数第一次分裂后期的细胞是，正处在减数第二次分裂后期的细胞是。
（2）能代表精原细胞的细胞是，能代表初级精母细胞的细胞是，能代表次级精母细胞的细胞是。
（3）甲细胞分裂后产生的子细胞名称为，乙细胞分裂后产生的子细胞名称为，丙细胞分裂后产生的子细胞名称为。
解析：这类考题通常会考查细胞分裂的种类和时期、细胞的名称、子细胞的种类等问题，解题的关键是识别细胞分裂的种类和时期。示意图所代表的细胞分裂种类和时期的识别，通常可以从同源染色体的辨析入手。同源染色体的“同”是指2条染色体的形态、大小相同；“源”是指2条染色体的来源，一条来自于父方，一条来自于母方。在细胞分裂各期的示意图中，假如细胞内没有同源染色体，则代表减数第二次分裂；假如细胞内有同源染色体，则代表有丝分裂或减数第一次分裂；然后从染色体的行为把有丝分裂和减数第一次分裂区别开来。如果是有丝分裂，则代表的细胞名称及产生的子细胞种类都是体细胞；如果是减数第一次分裂，则代表的细胞名称为初级精母细胞或初级卵母细胞，产生的子细胞种类为次级精母细胞或次级卵母细胞和极体；如果是减数第二次分裂，则代表的细胞名称为次级精母细胞或次级卵母细胞或极体，产生的子细胞种类为精细胞或卵细胞和极体或极体。本题丙细胞中没有同源染色体，并且染色体在细胞的两极，所以丙细胞处在减数第二次分裂的后期，由于是雄性动物精巢中的细胞，所以它代表的细胞名称为次级精母细胞，分裂后可产生2个精细胞，甲细胞中有同源染色体，并且到细胞两极的染色体还有染色单体，所以甲细胞处在减数第一次分裂的后期，所代表的细胞名称为初级精母细胞，分裂后可产生2个次级精母细胞。乙细胞中有同源染色体，并且到细胞两极的染色体已没有染色单体，所以乙细胞处在有丝分裂的后期，代表的细胞名称及产生的子细胞种类都是精原细胞。
答案：（1）乙甲丙（2）乙甲丙（3）次级精母细胞精原细胞精细胞
6考查与遗传变异的关系
【例6】1961年首次报道性染色体为3条的XXY男性，患者的临床表现是举止异常、性格失调、容易冲动，部分患者的生殖器官发育不全。请分析这种病是减数次分裂的哪个阶段出现异常引起的？
解析：有丝分裂过程中可能产生的变异包括：基因突变（有丝分裂间期DNA的复制发生差错）、染色体变异（有丝分裂过程中染色体的数目、结构发生改变）；减数分裂过程中可能产生的变异包括：基因突变（减数第一次分裂间期DNA的复制发生差错）、基因重组（减数第一次分裂四分体时期基因的互换和减数第一次分裂后期基因的自由组合）、染色体变异（减数分裂过程中染色体的数目、结构发生改变）。有丝分裂过程中产生的变异一般是不遗传的，而减数分裂过程中产生的变异可以从亲代传到子代。当异常的配子受精时，会出现性染色体为XXY的异常男性：X（卵细胞正常）＋XY（异常）XXY或XX（卵细胞异常）＋Y（正常）XXY。当中的性染色体正常时（性染色体为Y），卵细胞中的性染色体应该是XX，与正常的卵细胞相比多了一条X染色体。其产生的原因可能是减数第一次分裂后期，初级卵母细胞中XX这一对同源染色体没有分离都走向了一极；也可能是减数第二次分裂后期，次级卵母细胞中X这条染色体的着丝点分裂产生的2条X染色体没有平均分配到两极，都走向了一极。而当卵细胞中的性染色体正常时（性染色体为X），中的性染色体应该是XY，其原因可能是减数第一次分裂后期，初级精母细胞中XY这一对同源染色体没有分离走向了一极。
答案为：当精细胞正常、卵细胞异常时，这种病既可能是初级卵母细胞在减数第一次分裂后期异常引起，也可能是次级卵母细胞在减数第二次分裂后期异常引起；当卵细胞正常、精细胞异常时，这种病可能是初级精母细胞在减数第一次分裂后期异常引起。
7考查与遗传定律的联系
【例7】一个基因型为AaBb（假设两对基因位于两对同源染色体上）的精原细胞，经过减数分裂后：
（1）可以产生多少个？多少种？
（2）如果产生了一个基因组成为ab，则另外3个基因组成分别是什么？
（3）如果要产生基因组成为AB和Ab两种，则至少需要多少个精原细胞？
（4）如果一只基因型为AaBb的杂合公牛，其体内的100个精原细胞经过减数分裂后，理论上可产生基因组成为AB的多少个？实际产生基因组成为AB的有多少个？
解析：位于两对同源染色体上、基因型为AaBb的精原细胞，可以用图9表示出来：
此细胞在减数第一次分裂的后期，两对等位基因Aa、Bb会随同源染色体的分离而分离，从而体现出基因的分离定律；同时非同源染色体上的非等位基因A（a）和B（b）会随非同源染色体的自由组合而自由组合，从而体现出基因的自由组合定律。本题中的一个精原细胞在减数第一次分裂后期可以有两种自由组合的方式：AB组合到一极、ab组合到另一极或Ab组合到一极、aB组合到另一极。由于一个精原细胞只能进行一次完整的减数分裂，因此两对基因之间的自由组合也就只能发生上述两种组合方式中的一种，所以这样的一个精原细胞经过一次完整的减数分裂后，可以产生4个、2种：AB和ab或Ab和aB。假如已经产生了一个基因组成为ab，就意味着这个精原细胞中的两对基因，在减数第一次分裂后期的自由组合情况已经确定：AB组合到一极、ab组合到另一极，所以另外3个基因组成为：ab、AB、AB。如果要产生基因组成为AB和Ab两种，在减数第一次分裂的后期，必须要发生AB、ab和Ab、aB两种方式的自由组合，这样就至少要进行2次完整的减数分裂。所以要产生基因组成为AB和Ab两种，至少需要2个精原细胞。理论上100个精原细胞进行减数分裂时，上述AB、ab和Ab、aB两种方式的自由组合都有可能随机发生，所以理论上产生基因组成为AB的数目为：400×（1/4）＝100个。但是实际上基因组成为AB的数目则决定于AB、ab和Ab、aB两种组合方式的具体数目：AB的最少数目为0（100个精原细胞全部是Ab和aB类组合，没有AB和ab类组合），AB最多可以达到200个（100个精原细胞全部是AB和ab类组合，没Ab和aB类组合有）。
中图分类号：R363文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.029
冠心病（Coronaryheartdisease，CHD）主要是指冠状动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）性疾病，是一种公认的复杂的炎症性疾病。尽管在动脉粥样硬化疾病的介入和药理学治疗方面有所改进，但它仍然是导致死亡的常见疾病，其发生机制有多种原因和学说，如脂质浸润学说、氧化应激学说、炎症学说等，但尚未完全明了，治疗和预防仍是难点。随着免疫和分子生物学研究的进展、一些新设备及检查技术的应用，冠状动脉粥样硬化的一些新的发病原理和影响因子不断被证实和发现，目前多数学者依然赞成冠状动脉粥样硬化的形成是由氧化应激、炎症反应导致血管内皮细胞功能损伤导致的血管性病变[1]，是促其发生的主要机制，下面就从冠状动脉内皮细胞的生理作用，氧化应激、炎症反应的角度对冠状动脉粥样硬化的发生和发展作一综述。
1AS的病理过程及危险因素
1.1AS的病理过程
AS的病理变化过程可分为脂质条纹期、纤维样板块期、粥样斑块期及继发性改期四个期[2]，经过长时间的病变和发展，粥样斑块形成、破裂，最后导致管腔变窄，缺血缺氧，心肌坏死性病变，引发心绞痛、心肌梗死等冠心病的发生。在这一系列病理变化过程中，大量脂质沉积内膜下，病变部位发现大量炎症细胞（巨噬细胞、白细胞、T细胞、泡沫细胞、增生的平滑肌细胞、肥大细胞等）和炎症因子（TNF、IL、INF等）始终伴随其发生和发展，充分说明AS是血管壁的一种慢性炎症性病变。
1.2AS的危险因素
AS的形成是一个漫长的、受遗传和环境因素影响的复杂疾病[3]，常见的危险因素有年龄（40岁以上多见）、血脂异常（血浆胆固醇水平的升高为主）、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等，不同人群的冠心病的危险因素可能会有所不同，但有其独立性，如绝经期后的妇女、口服避孕药、有冠心病家族史的病人，均为导致AS发生的独立危险因素。
2血管内皮细胞生理功能与AS的关系
2.1血管内皮细胞的生理功能
血管内皮细胞是血液与血管壁之间的天然屏障，表面光滑，由一层扁平单层上皮细胞组成，内皮细胞具有高度代谢活性和内分泌调节功能，保证血液在血管壁内正常流动[4]。同时内皮细胞还不断受到血流切变力、炎症因子及自身代谢紊乱的影响，发生形态和功能的改变，导致内皮细胞结构和功能受损，引发AS的发生。内皮细胞能够合成和释放一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、内皮源性超极化因子（EDHF）等具有舒张血管的活性物质和内皮素（ET1）、血栓素（TXA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等收缩血管的活性物质，两者处于一定的平衡状态，有助于血管紧张度、血流量的调节和血管内物质的转运，使内皮细胞具有一定的通透性和滤过功能，保证血管内正常的血容量。
2.2血管内皮细胞与AS的关系
在AS病变中，内皮依赖的血管舒张效应明显减弱，与NO的减少具有很大的关系。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是内皮细胞NO合成的限速酶，血管内皮功能障碍一般与eNOS活性的表达有关，eNOS产生的NO对平滑肌细胞和内皮细胞本身有一定的调节作用，具有抗AS发展的作用，其活性下降将会导致NO合成减少，促进AS的发生。动物模型显示给予eNOS抑制剂会加速AS进程，反之，给予外源性NO供体可延缓AS。还有研究发现，内皮功能受损时，在AS状态或炎症细胞因子刺激下，eNOS表达明显下降，内皮细胞受损，也是AS发生的一个重要因素。PGI2同样具有类似NO保护血管免受损伤的作用，其类似物具有调节胆固醇，抑制巨噬细胞聚集等作用，推测可知，舒张血管的这些物质，具有延缓AS的作用。内皮细胞在炎症因子和oxLDL作用下，可诱发ET1的产生，ET1的含量与AS的严重程度呈正相关，平滑肌细胞、巨噬细胞和泡沫细胞在炎症的刺激下也可大量分泌ET1，可引起冠状动脉收缩痉挛，使局部血流动力学紊乱，还可激活cfos、cmyc等原癌基因的表达，促进平滑肌细胞增殖，刺激黏附分子分泌，趋化单核细胞聚集，引起内皮细胞损伤，引起AS的发生。Haas.MJ等[5]研究显示：AngⅡ作为缩血管物质，可与糖尿病病人冠状动脉内皮细胞中血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）结合，介导葡萄糖诱导内质网发生应激反应，产生超氧化物歧化酶，导致内皮细胞受损，促进AS的发生，推测可知，收缩血管的这些物质，具有引发AS的作用。核因子κB（nuclearfactorkappaB，NFκB）是一种具有调控多项基因转录作用的转录因子，参与各种炎症反应、免疫应答、细胞增殖和凋亡的调控[6]，在AS中通过调控内皮细胞、平滑肌细胞及单核细胞中各种免疫和炎性相关因子的表达，对AS的病变起着促进作用。在AS病变的早期，NFκB激活内皮细胞分泌单核细胞趋化蛋白1（MCP1）和IL8，介导单核细胞和淋巴细胞向管壁运动，促进炎症的发生和内皮细胞的损伤。受损内皮细胞大量表达E选择素、P选择素、细胞间黏附分子（ICAM1）、血管细胞黏附分子（VCAM1）等促进白细胞、淋巴细胞与内皮细胞之间的黏附聚集。血小板内皮细胞黏附分子（PECAM1）位于内皮细胞间的连接处，主要参与内皮细胞通透性和淋巴细胞的黏附。其他如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF）等多种活性因子，也对单核细胞、白细胞、淋巴细胞等炎症细胞具有一定的趋化作用，与内皮细胞一起参与炎症反应的发生。内皮细胞还可释放纤溶酶源激活物（PA）、血小板激活因子（PAE），VonWillebrand因子（vWF）血管活性物质，维持凝血系统和纤溶系统的平衡，防止血小板的聚集、凝血反应的发生和纤溶系统的激活，在AS血管损伤部位，采用光子显微镜可观察到内皮连续内弹力板的缺失和致密胶原黏蛋白复合物的暴露，在斑块破裂出血时，胶原纤维暴露，引发凝血系统和纤溶系统的激活，引起AS的继发性病变。内皮细胞炎症因子的生成和炎症介质的分泌，不仅对内皮细胞自身具有调节作用，而且对平滑肌细胞也具有一定的刺激和调节功能，引起平滑肌细胞的增生和迁移，参与继内皮细胞损伤之后的病变，因此，内皮细胞功能和结构的改变及屏障功能受损，是AS的始动因素。
3氧化应激与AS的关系
3.1氧化应激的意义
氧化应激是机体代谢过程中产生的活性氧与内源性清除活性氧的抗氧化系统之间失去平衡，对机体造成一定氧化损伤的病理反应[7]，活性氧（ROS）主要包括氧自由基、过氧化氢、单线态氧和脂质过氧化物及其裂解的产物等。正常代谢过程中少量的ROS对机体的代谢有一定的保护作用，能够通过作用生物膜上脂质、蛋白质参与生物代谢，起到杀菌、抗肿瘤、氧化代谢等积极的防御作用，但是过量的ROS能使蛋白肽链断裂，破坏细胞膜，促进自由基和其他生物活性物质产生氧化损伤的消极作用[8]。
3.2氧化应激引起AS的机制
在AS多种危险因素下，氧化应激可通过多种途径激发产生大量ROS[9]，通过各种机制，启动血管周围炎症、损伤内皮细胞，造成内皮功能障碍。ROS可通过以下几个方面造成AS的发生和发展：（1）干扰内eNOS活性的表达与代谢，使NOS底物（L精氨酸）或辅助因子减少，NOS转为解聚状态，影响NO合成。氧化应激产生的超氧阴离子与NO反应形成氧化亚硝酸盐，合成的辅助因子减少，NO合成减少，引起内皮功能紊乱，促进AS的发生。（2）氧自由基的强氧化作用，直接或间接诱导内皮细胞损伤或毒性作用，引起内皮细胞坏死或凋亡，内皮损伤、丧失，导致内皮下胶原纤维暴露，引起血小板聚集和促凝的发生。（3）ROS对脂质的氧化作用[10]：氧自由基氧化细胞膜不饱和脂肪酸，生成大量脂质过氧化物和醛类分子，使细胞膜结构和功能发生改变。氧化内皮下间隙的LDL转变成oxLDL，直接损伤内皮细胞，使内膜通透性增高，吸引循环中的LDL不断沉积于内皮下。oxLDL与巨噬细胞上的清道夫受体结合，引起胆固醇在巨噬细胞内蓄积，形成经典的“泡沫细胞”。氧化应激导致低密度胆固醇的氧化修饰，在不稳定粥样斑块周围含有大量的oxLDL，血清oxLDL水映了心肌梗死的风险程度。体外实验证明，oxLDL及其氧化型的胆固醇，能够刺激机体产生大量的炎症反应和细胞毒作用，诱导内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞的凋亡。（4）调节转录活化因子AP1、NFκB激活内皮细胞表达介导的VCAM1、ICAM1、单核巨噬细胞趋化蛋白（MCP1）生成，促进炎症细胞（单核细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等）的聚集及与内皮细胞的相互作用，释放炎症因子，引起冠状动脉内壁的炎症反应。（5）ROS还可引起其他活性因子的生成[11]，如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板生长因子（PDGF）、尿激酶纤溶酶源激动剂（uPA）等可刺激ROS的产生，促使VSMC增殖和迁移，活化基质金属蛋白酶（MMP2和MMP9）引起细胞外基质，导致纤维帽变薄和斑块破裂，引起AS的发生和发展。
4炎症与AS的关系
AS病变过程的各个阶段，参与AS形成的炎症细胞（单核巨噬细胞、泡沫细胞、白细胞、淋巴细胞、肥大细胞等）和炎症因子（TNF、IL、INF）中，既有促炎的因子，也有抗炎的因子，两者相互作用下，共同促进AS的形成和发展。越来越多的证据表明，炎症贯穿了AS发生和发展的整个过程，多数学者一致认为，AS是一种慢性炎症反应性疾病。
4.1AS发生的原因
研究发现，AS的发生原因可分为生物因素、免疫因素、化学性因素等，并与一些免疫性疾病有关[12]。据报道，在AS病变中检测到传染性病原体和含有类似病毒、细菌的特征性核酸和肽聚糖，口腔细菌的定殖与AS及脑血管事件的风险之间有一定的关联，支持AS与感染性病理生理学之间的联系，已经被确定的生物因素有肺炎衣原体、疱疹病毒、幽门螺杆菌、人类免疫缺陷病毒等。微生物可在内皮细胞（VECs）、平滑肌细胞及巨噬细胞内生长繁殖，释放毒素，引起内皮细胞死亡，平滑肌细胞增殖，胶原纤维暴露，引起血小板聚集和凝血、炎症因子释放等多种炎症反应；干扰细胞代谢发生炎症释放反应，可刺激内皮细胞释放内皮细胞源性生长因子（EDGF）、NO、花生四烯酸的代谢产物PGI2和TXA2分泌异常等引起血管壁的炎症反应，还可引起单核巨噬细胞聚集释放炎症因子如干扰素（INF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）、血清中黏附因子、oxLDL、C反应蛋白（CRP）、热休克蛋白等，导致内皮细胞损伤和炎症细胞的聚集，参与AS的发生。临床中许多自身免疫性疾病常伴有AS，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等，也说明AS的发生与免疫有关。
4.2免疫炎症与AS的关系
免疫炎症反应参与AS的形成过程，细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫反应及其细胞分化的亚群聚集在病灶部位，与抗原递呈细胞（APC）如树突状细胞、巨噬细胞等一起，共同调控AS的形成和发展，免疫反应可分为固有免疫和获得性免疫两种。参与固有免疫的主要是单核巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等[13]，固有免疫对微生物和抗原起到直接识别、吞噬、杀伤的作用，单核细胞受到MCSF和炎性趋化因子的作用可以发生趋化运动，转变成巨噬细胞，巨噬细胞可以通过其表面的清道夫受体识别并吞噬oxLDL，转变成泡沫细胞，oxLDL也具有免疫原性，产生相应抗体，结合在病变部位。巨噬细胞还可以通过表达TOLL样模式识别受体（TLRs）感知微生物，并激活NKκB转录因子发生信号转导，释放炎症因子TNF、IL1、IL6、IL12等，获得性免疫主要是B细胞产生抗体引起，两种免疫相互作用下共同调控AS的发生和发展。
4.2.1固有免疫与AS的关系
在AS病变过程中，单核巨噬细胞是固有免疫系统的代表细胞和引起炎症反应的主要成分[14]，单核细胞能被巨噬细胞分泌的MCP1趋化迁移。巨噬细胞主要通过吞噬作用来消灭外源性细菌、病毒和真菌感染。内源性炎症过程巨噬细胞可促进白细胞趋化、聚集、释放炎症介质来促进AS的形成。固有免疫系统在AS的引发和增殖中起主要作用，单核巨噬细胞是该过程的关键参与者。单核细胞是脂质负载的“泡沫”细胞巨噬细胞的前体，是AS斑块的关键组分，通过体外实验研究证实，单核细胞还具有极高的可塑性和运输功能，能够在适当的刺激下分化成上皮细胞、内皮细胞、软骨细胞、功能性成纤维细胞、心肌细胞和神经元细胞的不同细胞类型。单核细胞具有从循环中穿越到损伤/炎症区域的能力，推测单核细胞具有“运输、修复”功能，可能修复局部炎症失败或运输炎症物质重返血液失败，在血管内皮细胞积聚，引起炎症反应，导致AS病变的发生。单核细胞可促进纤维帽的不稳定导致斑块破裂[15]，主要由基质金属蛋白酶（MMP）合成和释放引起。活化的巨噬细胞产生广泛的裂解酶，包括MMP（例如MMP1，2，3，8，9和14）[16]。已经证明[17]，在急性冠脉综合征（ACS）患者易损斑块区域中，MMPs升高，其表达和活性增强，斑块易破裂，并导致冠状动脉流向心肌的下游阻塞，引发心肌梗死。单核细胞在冠心病急性事件中的凝血级联反应及血栓形成和增大中具有促进作用。魏讼赴黏附于炎症处受损组织的细胞外基质[18]，可诱导多种细胞因子TNFα、IL1和IL6（强效炎性细胞因子）的表达、血小板衍生的内皮细胞生长因子（成纤维细胞的有效化学引诱物和有丝分裂原）、转化生长因子（TGF）α和β（其通过刺激细胞外基质释放（其主要是来自心肌成纤维细胞的胶原）而促成纤维化、巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞存活所必需的细胞因子）和胰岛素样生长因子引发炎症反应。树突状细胞（DC）[19]是专业的抗原递呈细胞（APC），专门捕获、处理和呈递抗原（病毒、细菌、oxLDL和热休克蛋白等），具有至关重要的作用，在免疫诱导和免疫控制过程中，幼稚T细胞可分化为效应性T细胞，树突状细胞具有重要的抗原递呈和调节作用。DC易在小鼠易发生AS的内膜处发现，在不易发生AS的血管部位很少发现。DC与冠状动脉疾病的发病机制密切相关，在AS免疫反应及炎症中具有启动和调节的作用，参与AS的发生和发展。自然杀伤细胞（NK）[20]是启动和调节免疫反应的关键因素，调节T细胞介导的细胞免疫反应，为自身免疫系统提供保护，但是有关研究发现，氧化应激可导致冠心病患者外周血NK明显减少，单核细胞产生的H2O2能够诱导NK细胞凋亡，导致NK细胞活性下降，NK细胞与疾病的活动性及TNF的含量呈负相关。
[9]金惠铭，陈思锋.高级临床病理生理学[M].上海：复旦大学出版社，2010：4243.
[10]葛均波，方唯一，沈卫峰.现代心脏病学进展[M].上海：复旦大学出版社，2012：2728.
[11]TayalD，GoswamiB，TyagiS，etal.Interactionbetweendyslipidaemia，oxidativestressandinflammatoryresponseinpatientswithangiographicallyprovencoronaryarterydisease[J].CardiovascJAfr，2012，23（1）：2327.
[12]刘俊田.动脉粥样硬化发病的炎症机制的研究进展[J].西安交通大学学报（医学版），2015，36（2）：141152.
[13]vanDijkRA，RijsK，WezelA，etal.SystematicEvaluationoftheCellularInnateImmuneResponseDuringtheProcessofHumanAtherosclerosis[J].JAmHeartAssoc，2016，5（6）：120.
[14]GhattasA，GriffithsHR，DevittA，etal.Monocytesincoronaryarterydiseaseandatherosclerosis：wherearewenow？[J].JAmCollCardiol，2013，62（17）：15411551.
[15]NewbyAC，GeorgeSJ，IsmailY，etal.Vulnerableatheroscleroticplaquemetalloproteinasesandfoamcellphenotypes[J].ThrombHaemost，2009，101（6）：10061011.
[16]ChengJM，AkkerhuisKM，MeilhacO，etal.CirculatingosteoglycinandNGAL/MMP9complexconcentrationspredict1yearmajoradversecardiovasculareventsaftercoronaryangiography[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2014，34（5）：10781084.
[17]MomiyamaY，OhmoriR，TanakaN，etal.Highplasmalevelsofmatrixmetalloproteinase8inpatientswithunstableangina[J].Atherosclerosis，2010，209（1）：206210.
[18]RaoVH，RaiV，StoupaS，etal.Tumornecrosisfactoralpharegulatestriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells1dependentmatrixmetalloproteinasesinthecarotidplaquesofsymptomaticpatientswithcarotidstenosis[J].Atherosclerosis，2016，248：160169.
[19]MacritchieN，GrassiaG，SabirSR，etal.PlasmacytoiddendriticcellsplayakeyroleinpromotingatherosclerosisinapolipoproteinEdeficientmice[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2012，32（11）：25692579.
[20]ItoS，IwakiS，KondoR，etal.TNFalphaproductioninNKTcellhybridomaisregulatedbysphingosine1phosphate：implicationsforinflammationinatherosclerosis[J].CoronArteryDis，2014，25（4）：311320.
[21]TalebS.Inflammationinatherosclerosis[J].ArchCardiovascDis，2016，109（12）：708715.
[22]LhotakS，GyulayG，CutzJC，etal.CharacterizationofProliferatingLesionResidentCellsDuringAllStagesofAtheroscleroticGrowth[J].JAmHeartAssoc，2016，5（8）：114.
[23]BuonoC，BinderCJ，StavrakisG，etal.Tbetdeficiencyreducesatherosclerosisandaltersplaqueantigenspecificimmuneresponses[J].ProcNatlAcadSciUSA，2005，102（5）：15961601.
[24]GerdesN，SeijkensT，LievensD，etal.PlateletCD40ExacerbatesAtherosclerosisbyTranscellularActivationofEndothelialCellsandLeukocytes[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2016，36（3）：482490.
[25]VermaSK，GarikipatiVN，KrishnamurthyP，etal.IL10AcceleratesReEndothelializationandInhibitsPostInjuryIntimalHyperplasiafollowingCarotidArteryDenudation[J].PLoSOne，2016，11（1）：e147615.
[26]MorrisonPJ，BallantyneSJ，MacdonaldSJ，etal.DifferentialRequirementsforIL17AandIL22inCecalversusColonicInflammationInducedbyHelicobacterhepaticus[J].AmJPathol，2015，185（12）：32903303.
[27]ChistiakovDA，OrekhovAN，BobryshevYV.Immuneinflammatoryresponsesinatherosclerosis：RoleofanadaptiveimmunitymainlydrivenbyTandBcells[J].Immunobiology，2016，221（9）：10141033.
[28]TsiantoulasD，DiehlCJ，WitztumJL，etal.Bcellsandhumoralimmunityinatherosclerosis[J].CircRes，2014，114（11）：17431756.
（收稿日期：2016-10-26修回日期：2017-04-07）
（辑：梁明佩）
基金项目：国家自然科学基金项目（81460658）
上一篇：铁道工程技术专业论文范例(3篇)
下一篇：旅游服务合同
热门推荐