化学制药现状(6篇)
时间：2024-12-23
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[关键词]药剂科；管理；信息化
[中图分类号]R95[文献标识码]C[文章编号]1674-4721（2013）07（b）-0168-02
药剂科担负着医院科研、临床等所需的药品供应。药房管理与患者临床用药的安全、有效性密切相关。药剂科为医疗保健业主要组成部分，管理水平可提高医疗服务质量，促进医院发展[1]。我国药剂科管理水平滞后于发展迅速的医院药学，药学服务无法满足患者要求，提升药剂科管理水平，刻不容缓。
1我国医院药剂科管理现状
①临床药学的工作现状：受医院投入、学术环境、医生重视度、药学人员专业素养等影响，诸多工作水平滞后。②人员素质现状：传统药学向医药结合与协作新形式发展，传统窗口供应服务形式向技术形式转变的调剂工作，要求药剂人员具有更高的专业素养。③质检工作现状：很多医院对中药根本不做定量分析。试用、非标准制剂多是自行拟订质量标准后，上报批准方施行。检测微生物，是控制制剂质量的关键。④滥用药：诸多医院药品结构不合理，药剂科工作者对医院类型、病患群体及地方因素等考虑不足，无法科学、合理地调整药品结构比例。
2药剂科的发展思考
2.1加大药物管理力度
加大药品采购管理力度，严把质量、价格关，满足全院用药需求。药品质量是群众健康及安危的保障，药品好、疗效高、患者康复快，需及时了解医药新动态，科学技术发展迅速，生产力提高，新、特效药层出不穷，采购新药务必做足调研工作，与临床科室有效沟通后上报管理层，批准后再拟订采购计划。核算好药品需求量，为降低库存与资金滞留问题，药品可采取勤购计划、少购手段。规划好精神、常规、麻醉、抢救类药物采购计划，以满足各类药的需求，确保全院各部门工作的顺利开展。购药务必选择国家主渠道，首选现行的中标、医保目录药品。
2.2提升药剂人员业务素养
药剂科应紧跟科技发展，学习现代化管理，提升临床药学工作水平。药剂科应与医师进行有效沟通，共同拟订用药方案，提升临床监护水平，增进业务素养。药剂工作者务必不断地学习药品知识，掌握药物作用、不良反应、配伍禁忌等问题，为临床医师做一个合格、出色的参谋[2]。药剂工作者要对假药、劣药、掺假、以次充好、以假乱真等状况具有识别能力，并不断提升识假水平。要定期开展培训，及时了解新的药学知识，掌握药学学术动态，实现专业素养的提高。
2.3构建监督机制，落实人员责任
①构建健全药品质量监督机制，为杜绝伪劣药品，实施集中招标采购制，严格遵循药品标准，不符者一律退回。专人验收药品，做到账物相符，效期药品应先进先出。专人管理品，并进行专柜保存；低温存放生物、血液制品。药品的使用及库存状况需定期通告临床医生[3]。②创设药事委员会，明确落实任务及职责，由业务院长、各临床科室主任、药剂科主任、副主任、高年资医师等组成。其职责是提升药物科学管理力度，进行药物筛选，拟订新药临床观察、毒副作用输液反应的登记、汇报机制，定期向药政部门及药事委员会汇报，促进临床医药事业发展。
2.4加大质检工作的力度
构建以院长为管理核心、重要科室、护理部等组成的药学部，以满足药学发展。药品质量检验科作为药学部下属科室，对其业务建设需给予应有的关注。质检科需独立于药剂科，其检验药剂科的自制制剂的质量，同时对医院采购的药品展开质量监查，给管理部门作决策提供有力依据。此外，质检部部门需加大培训力度，及时了解、掌握最新药品的质检方法，提升质检效能[4]。
2.5合理调整药品结构
在医院开展药学监护、治疗药品监测（TDM）工作，加大合理用药方案力度。合理用药方案，能够缩短患者康复时间，加快病床周转速度。药品应用中，若抗生素使用方法不当，导致细菌产生抗药性，影响疗效。TDM给予患者优质用药方案，规避药物不良反应[5]。TDM可提升合理用药水平，杜绝药品滥用，有效控制药品费用。
2.6加大制剂室工作管理力度
伴随制剂生产的不断萎缩，扭转制剂室工作、充分发挥其潜能，为当务之急。①配合临床研发新制剂：依医学状况，配合临床研发新制剂药品，以提升医院制剂的科研能力及技术含量水平，不然，医院制剂极难在市场生存[6]；②实施单剂量给药：对入院的患者采取单剂量的给药措施，此为杜绝滥用及浪费药品状况发生的最有效手段，已成为住院药房发展趋势；③生产车问转向输液配置中心转化：目前，大多数医院停止生产大输液，导致很多设施与人员空置富余。可把医院制剂室转为输液配备中心，把护士部分工作归于配置中心来完成，改进输液配置环境，减少输液反应。
3小结
药剂科为医院的核心科室，关乎医院的服务水平、声誉及长远发展。我们在加大药房管理力度、提升药剂工作人员的专业素养、构建健全的监督机制、加大质检工作力度的同时，还需抓好门诊药房。作为药剂科窗口部门，门诊药房每天处方数及药品消耗均有记录[7]。每月可通过计算机统计处方数及药品消耗数等，掌握各部门药品使用状况，可及时发现滥用药品的状况发生。计算机每月盘点库存清单，经药品数量管理，可发现账册管理漏洞，得以及时解决，确保药品质量。通过计算机对药库展开管理，依月季年对药品入出展开统计，可随时查询医院每一天的药品出入库状况、做月末清查、盘点[8]。对所进药品可发放网上，相关机构可及时了解药品来源、价格及规格等状况，降低药品市场的随意性及盲目性，稳定药品市场，推动药库管理水平。
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1、关注降脂药的合理选择
（1）医师分析患者为老年女性,有多年高血压病史,根据其症状、体征、心梗三项及心电图检查等均支持NSTEM的诊断,同时合并高血压,故制定如下药物治疗方案:阿司匹林肠溶片0.1g，p0，qd;硫酸氢氯邮格雷片75mg，p0，c)d;琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg,po,qd;阿托伐他汀钙片20mg,po,qd;厄贝沙坦片150mg,po,qd;依诺肝素钠注射液0.6ml，ih,(!l2h;硝酸异山梨酯注射液10mg,ivd,qd。患者AST升高，考虑为心肌损伤所致,暂不予处理。
（2）临床药师建议患者TC及丨均较高，为冠状动脉硬化的危险因索应用调脂药物,似考虑到阿托伐汀与氣吡格宙有相1i作用,建议换用瑞舒伐他汀。W为觝吡格雷本身不具抗血小板活性,浓经CYP450酶轼化才能成为有活性的抗血小板物质。阿托伐他汀4氣吡格宙均经CYP3A4的代谢，因此阿托伐他汀"1克争性抑制CYP3A4激活氯吡格雷，使其抗血小板活性减弱（^.剂坡依赖性）、瑞舒伐他汀少量（约丨0%)经肝细胞色索CYP2C9和CYP2C19代谢,几乎不经CYP3A4代谢，因此联用氯吡格雷时不会影响其抗血小板活性。另外，他汀类药还可稳定动脉硬化板块、降低心血管事件发生等。对低中危冠心病患者，标准剂量的他汀(20mg阿托伐他汀或5mg瑞舒伐他汀）降低LDL-C30%~40%时能降低心血管事件。但对极高危患者（如急性冠脉综合征、糖W病合并冠心病），W强化他汀治疗（10mg瑞舒伐他汀=40n.g阿托伐他汀）使I.UL降低50%以上才可降低心血管件。该患者为极岛危患者,应强化他汀治疗,选用瑞舒伐他汀10mg,Ji晚服用（晚MHMG-CoA还原酶作用最强）。
（3）治疗变化医生接受建议，调脂药山阿托伐他汀20mg换为瑞舒伐他汀10mg,晚上服用。
（4）药学监护计划注意有无肌酸、肌痛、褐色诚等症状出现,丨周后复查肝功能和肌酸激酶;患者目前两联抗血小板加抗凝治疗（阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片和依诺肝索钠注射液），注意有无瘀斑、皮下出血、牙龈出血、鼻出血、血尿、消化道出血等,1周后复丧凝血功能,，
（5）药学监护结果患者未出现肌酸、肌痛、褐色尿及瘀斑、皮下出血、牙龈出血、鼻出血、血尿、消化道出血等，丨周后K杳:AST84U?L1,ALT45U.L—1,1NR为丨.6;2周后复查:AST44U.L1,ALT36U?L—1,INR为丨.3,LDL2.23mmol?L-',肌酸激酶在参考值范围内。
2、受体阻断药的剂量调整
（1)人院第5天患者心率、血压允许情况下已将美托洛尔缓释片加量至95mgqd,人院第8天，患者述夜间仍有胸闷发作,含服硝酸tt油”约4~5min缓解。医师分析心绞痛发作对能是冠脉痉挛引起,嘱加地尔硫枚缓释片90mg睡前服用?
（2）临床药师建议①p受体阻断药与地尔硫故合用可影响心脏传导，尤其病窦综合征或有房室传导阻滞者，左室功能受损者对影响心室功能，有协同作用。p受体阻断药可增加地尔硫坎生物利用度近50%’因而须调整p受体阻断药剂量，同时注意观察心电图是否有房室传导阻滞，观察患者心功能状况是否恶化。②地尔硫*与降压药合用,可致心动过缓或加强降压作用，故应密切监测血压和心率的变化。
（3）药学监护计划：注意监测心律、心率、血压及心电图，听诊肺部有无啰音和支气管痉挛，观察患者双下肢有无水肿,注意患者心功能有无恶化。
（4）监护结果通过心电监护记录可知患者为窦性心律,HR55-65次/min，血压为130/80mmHg左右?患者人院第14天（PCI术后3d)心电监护中出现短哲n度二哦房室传导阻滞,临床药师考虑可能为大WMatip受体附断药所致,建议注意心电监护,并将P受体B〖断药减W,.临床尻师接受临床药师建议将关托洛尔绂释片减饿至47.5mgqdo患者人院第丨8天（PCI术后7(彳）患荇心电监护示持续的1度房室传导阻滞（P-R问期>0.24s),此为应用p受体阻断药的禁忌证，临床药师迚议应停用芙托洛尔缓释片。2tl后心电图仍示I度房室传If?阻滞，HR54次/min,BP120/IImmHg，临床医师接受临床药师建议停用美托洛尔缓释片。患者未再出现夜间心绞痛症状。
3、质子泵抑制药的合理选择
（1）人院第14天（PCI术后3d),忠矜诉H部有灼热感。医师分析原因：①药源性：阿司匹林肠溶片诅避免R上皮细胞与其直接接触，但肠道吸收人血后也"1■对牛.现忡坏氧酶产生抑制作用，使胃酸产生过多等。氣吡格钳为ADP受体拈抗药,可抑制血小板释放促进内皮增生和加速溃疡修挝的血管内皮生长因了②急性心梗引起心功能差导致胃肠道瘀血;③长期卧床引起胃肠道血液淤滞;④急件心梗后的坏死组织吸收人血刺激迷走神经引起胃肠道反说；⑤抗凝治疗会使捋肠道损伤加重。该患者行PCI治疗,前降支贤入一枚支架,必须接受双联抗血小板治疗至少1年,可选择质子泵抑制药（PPls)缓解症状。
（2）临床药师建议PPIs可特异性抑制胃黏膜壁细胞H+-K+-ATP酶的活性，抑制胃酸分泌，预防应激性溃疡。2008ACCF/ACG/AHA专家共识推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPIsUI。但此后一系列研究显示PPIs可能会降低氣吡格雷的抗血小板作用：PPls主要通过CYP2CI9和CYP3A4同工酶代谢。氣吡格雷为无活性的前药，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用。氣丨丨比格雷在较低浓度时即口了发挥抬抗血小板作用，血浆药物浓度的微小变化就能影响其疗效⑷。体外测试显示，兰索拉唑抑制CYP2C19的作用最强，与氣吡格雷竞争同一结合位点,改变氣吡格雷的药物动力学，使患者发生心血管事件的风险增加，奥美拉唑其次，泮托拉唑的抑制作用最弱⑴，因此建议选用泮托拉l此外,泮托拉唑溶解后稳定性易受光线、重金厲离子等多种因細影响,尤其是在酸性条件时,化学结构可发生破坏性变化，故在葡萄糖溶液中不稳定,〒謝纖40mg加人0.9%氣化钠注射液100ml'I,Jf尽快使用。
（3）治疗变化医生接受临床药师建议，选用泮托拉唑40mg+0.9%氣化钠注射液100ml,ivd,qd。
（4）药学监护计划继续对该患者进ff出血监测，定期检查血常规和凝血功能。观察患者是否再有胸痛发作，是否再有心肌缺血症状出现。
（5）监护结果患者未出现皮肤瘀斑和出血点、鼻出血、牙龈出血、黑便、血尿等情况，未再出现胸痛症状,人院2周M^Hbll8g.L"'0^^^
4、患者出院用药敉育和健康敉育細院带药包括：阿司匹林肠溶片…，…山硫酸鉍氣批格'〖{i?片75mg,/奶…山地尔硫祆缓释片90mg,/m,qn;瑞舒伐他汀钙片201>屯,押411;厄!4沙坦片150mg,/)o,qd,曲美托嗪20mg,/w,lidc,临床药师对患者进行出院教育。
（1）低盐低脂饮食，禁止饮酒或含酒精饮料，生活规律，不适随诊,1月后门诊复查。
（2）无特殊情况下应终生服川阿司匹林肠溶片，氯吡格雷片建议应用至少12个月，瑞舒伐他汀钙片应长期应丨或根据复查结果调整，定期监测血脂、肝功能、肾功能、肌酸激酶及凝血功能。
（3）每天自测血压和脉搏，如果出现异常，请及时就诊.
（4）平时需注意观察皮肤有无瘀斑和出血点、鼻出血、牙龈出血、血尿、黑便等，注意有无严重肌痛、关节痛，以及褐色尿等症状，如出现及时来医院就诊。
（5）如接受外科手术,应在术前停用阿司匹林肠溶片和氣吡格雷片，请及时告知医生。
（6）如果忘服药物应尽快补服。若已超过12h,则不要补服,下次只需继续按正常规律服药。
二、总结
关键词:中药；双向调节作用；药理研究
“中药的双向调节”一词是近代中医药研究中出现的新术语，中药双向调节作用的研究为近代中药药理研究的重点之一。特别是近10年来，国内外对中药的双向调节作用研究进展很快。中药的双向调节作用是指某一中药既可使机体从亢进状态向正常转化，也可使机体从机能低下状态向正常转化，因机体所处的病理状态不同而产生截然相反的药理作用,最终使机体达到平衡状态[1]。下面我们从以下几个方面来探讨中药的双向调节作用。
1中药成分与双向调节作用
中药成分复杂，具有多种化学成分。众所周知，很多西药发挥作用往往只靠一种成分，而中药发挥作用多是几种成分共同作用的结果,这些成分含量的多少、作用于机体受体和酶的不同，都会使中药药效表现出多效性。每一味中药都是一个小的复方，因而同一种药可能具有不同的或者相反的两种作用，同一种药可能含有药理作用一致的多个成分,也可能含有一定数量药理作用相互对立的化学成分。如大黄中含有的番泻甙A为大黄泻下作用最强的有效成分，另外还含有鞣质，具有收敛止泻作用[2]。附子中提取的去甲乌药碱在麻醉及不麻醉犬每分钟静滴1~4μg/kg后，呈现血压下降、外周动脉及全身血管阻力降低，附子中提取的氯化甲基多巴胺却具有升压作用[3]。
2中药剂量与双向调节作用
药量不同，药物的效应也不同。就单一成分而言，在一定剂量范围内，随着药物剂量的增加，其药理作用一般会增强。换言之，机体对药物反应的大小一般与药物的剂量成正比。然而各种不同的药物成分，其药理作用增强的幅度可能不同。倘若是含药理作用方向一致的各种成分，一般其药理作用应随剂量的增加而增强。如果是药理作用方向相反的两种成分，它们共同作用的结果，其总的药理作用的强弱就与这两种成分的阈剂量组合时各自剂量的比值和各自随剂量增加而药效增强的幅度有关。在一定剂量范围内，可能随总剂量增加彼此作用互相抵消；也可能随总剂量增加某一方向的作用增强；还可能随总剂量增加某一方面的作用减弱。若中药多成分中含有多个药理作用相似或相互对立的成分，它们总体的药理效应就更加复杂多变。因此在中药中经常出现小剂量和大剂量药理作用相反的情况。如大黄多糖对小鼠脾淋巴细胞内钙释放影响不大,而对钙内流有促进作用，但随着剂量增加钙内流减少[4]。黄芪水煎液在高浓度时能抑制T淋巴细胞转化，低浓度时能促进T淋巴细胞的转化[5]。研究证实:三七皂甙对血凝素（PHA）诱导人的外周血单个核细胞（PBMC）产生IL2,具有低浓度促进和高浓度抑制的双向作用[6]。
3中药炮制与双向调节作用
炮制前后，药物的效用不同。通过对药物进行一定的加水、加热、加辅料（如酒、醋、盐水、蜂蜜、药汁）等炮制处理后，药物不仅在物理性状上发生改变，而且其化学成分也发生变化。由于炮制使药物的纯度、溶解度、有效成分的质和量发生改变，药物的药理作用和临床疗效亦因之而变。生黄芪具抗利尿及升压作用,炒黄芪有利尿及降压作用[7]。生地黄有清热、凉血、止血的作用，熟地黄有滋阴补肾、补血调经的作用[2]。
4中药配伍与双向调节作用
配伍亦可影响药物的作用。中药配伍以后可产生不同于单味中药的特殊作用。表现在同一药物由于配伍不同，则作用迥异。究其原因，可能是由于药物配伍组合成方后，其相互之间产生协同、拮抗或相乘作用，生成了新的物质或络合物，则整体作用发生改变。中医学认为，阴阳平衡为常，阴阳失调为变，协调阴阳也就成为制方的基本原则。且物极必反，故要“无使过之”，汗而毋伤，下而毋损，凉而毋凝，温而毋燥，补而毋滞，消而毋泛。在方剂配伍上，就出现两种性质相对、功用不同的药物组合即双向配伍原则，如寒与热、升与降、收与散、动与静、补与泻等。二者相反相成、对立统一，起到补偏救弊、调整阴阳的作用。从现代医药学角度考虑，单味中药的成分尚且是一个多成分的集合体系，在复方中，则更是多个集合体的叠加，使原本已经很复杂的体系更加复杂。故复方中药理作用相反的成分同时出现的几率就更多，如四君子汤中既含有兴奋胃肠平滑肌的水溶性成分，也含有抑制胃肠平滑肌运动的脂溶性成分，两类成分共同完成对小肠运动的双向调节作用，该作用是四君子汤治疗脾虚患者存在胃肠功能紊乱的重要药理依据[8]。在桂枝汤中，既含有升压成分Fr.B,亦含有降压成分Fr.A和Fr.E,它们一起共同完成对血压的双向调节[9]。
5机体状态与双向调节作用
药物的作用是以人体的机能状态为基础。人体的机能状态不同，药物的作用也不同。中药所含的拮抗性成分是产生双向调节作用的物质基础，而机体的机能状态则是中药产生双向调节的另一个重要条件，当作用相反的两种成分同时作用于机体时，机体的反应在一定程度上取决于当时的机能状态。如益母草对受孕子宫呈抑制作用，对产后子宫呈兴奋作用[10]。黄芪在人体免疫反应偏低时可使之升高，反之偏高时可使之降低[3]。甘草煎剂能增强应激状态下小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力,而对安静状态下的小鼠则呈抑制作用[11]。
总之，中药的双向调节作用是复杂的，尚有待探讨。中药的双向调节作用对人体在病理状态下所产生的功能失调起到平衡调节作用，这是中药药理的深奥之处。随着分子药理学、免疫药理学的发展，将会更清楚地阐明其机理。
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关键词：禁食；川乌；急性毒性；半数致死量；大鼠
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.03.016
中图分类号：R285.5文献标识码：A文章编号：1005-5304（2013）03-0039-04
急性毒性试验作为动物毒性试验的基础，为进一步的重复给药试验提供剂量设计依据。急性毒性试验结果通常是在禁食情况下得出的，然而在重复给药等试验中动物都是处于未禁食状态。因此，如果禁食对受试物质的急性毒性影响较大，则传统急性毒性试验的结果将不能很好地为后续的毒性试验研究提供试验设计的依据。
川乌是毛茛科植物川乌RadixAconiti的干燥块根[1]，化学成分为双酯型二萜类生物碱，包括乌头碱、次乌头碱、杰斯乌头碱、异翠雀碱等。此类生物碱毒性很大，是乌头中的主要毒性成分[2]。川乌药用价值很高，文献研究表明，川乌有抗炎、麻醉镇痛、扩血管降压、强心、降血糖、抗肿瘤、治疗子宫脱垂等作用[3-8]。但同时川乌也是一种能对全身多个系统产生毒性作用的药物。本研究选择生川乌的醇提物作为受试物质，研究给药前禁食与未禁食对大鼠急性毒性、死亡率、血液学以及血生化的影响。
1实验材料
1.1动物
SPF级SD大鼠108只，雌雄各半，体质量160～230g，上海斯莱克公司提供，动物许可证号：SCXK（沪）2007-0005。饲养于国家成都中药安全性评价中心SPF动物房，动物房使用许可证号：SYXK（川）2008-009。塑料大鼠笼具合笼饲养。
1.2药物
生川乌醇提物，批号02E-2，四川省中医药科学院中药药学研究所提供。提取物均为棕褐色浸膏，临用前取原液配制备用。
1.3主要仪器
灌胃针、解剖器械、全自动血液生化分析仪（瑞士RocheCOBASIntegra400Plus）、全自动血液细胞分析仪（美国雅培CELL-DYN3700SL）、全自动网织红细胞分析仪（日本希森美康R-500）、全自动血栓/止血分析仪（日本希森美康CA-530）、电子天平等。
2实验方法
2.1分组及剂量设计
将SD大鼠分为禁食组（48只）与未禁食组（60只），雌雄各半。2组分别设6个生川乌醇提物剂量组，剂量依次为2.25、4.5、9、18、36、72g原药材/kg。
2.2给药
川乌临床上主要用于口服，所以实验选择灌胃给药。给药1次，给药后观察14d。按20mL/kg供试品对大鼠进行灌胃。
2.3一般观察
给药后4h内多次观察动物外观体征、行为活动及其他中毒表现，以后每日观察1次，给药后第14日观察结束后解剖所有存活动物。戊巴比妥钠麻醉动物后腹主动脉采血安乐死，进行血液学和血生化指标检测，并进行系统尸解，全面观察动物的外观和内脏情况。
2.4血液学指标检测
检测红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞容积（HCT）、平均红细胞容积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、网织红细胞计数（RET）、白细胞计数（WBC）及分类[中性粒细胞（NEU）、淋巴细胞（LYM）、单
核细胞（MONO）、嗜酸性粒细胞（EOS）、嗜碱性粒细胞（BASO）]、血小板计数（PLT）。
2.5血生化检测
检测天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸磷酸激酶（CK）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）、白球比（A/G）、血糖（GLU）、总胆红素（TBIL）、肌酐（CREA）、总胆固醇（CHOL）、三酰甘油（TG），钠离子浓度（Na+）、钾离子浓度（K+）、氯离子浓度（Cl-）。
3统计学方法
采用SPSS13.0统计软件进行统计分析，对率的比较采用卡方检验，对血液学以及血生化学的数据使用t检验，P
4结果
4.12组毒性症状及死亡情况比较
大鼠经口给药后，禁食组的4.5g原药材/kg及以上剂量和未禁食组的36g原药材/kg及以上剂量，可以观察到明显的中毒症状。最先出现的症状是部分被毛湿润，出现的时间集中在给药后10min以内，紧接着大鼠会全身被毛湿润、流涎、呼吸急促、腹式呼吸、步态蹒跚、抽搐等，部分大鼠出现角弓反张后死亡。实验过程中，有2只动物在刚表现出被毛湿润的症状后立即猝死。禁食组与未禁食组中毒症状出现的时间都集中在给药后10min内，个别大鼠症状出现在10～30min，没有大鼠在给药30min后才出现症状。见表1、表2。
动物的死亡时间集中在给药后4h内，给药后0.5～2h是动物死亡的高峰。给药后30min内部分毒性症状出现早的动物死亡，给药4h以后死亡的动物比较少。观察中还发现部分症状较轻的大鼠会在出现毒性症状后逐渐恢复。见表3、表4。
对生川乌醇提物所致动物死亡的性别差异进行分析，发现雌性动物与雄性动物死亡率比较差异无统计学意义，χ2=3.424。禁食组生川乌醇提物的半数致死量（LD50）为12.17g原药材/kg，未禁食组LD50为75.27g原药材/kg，二者LD50相差6.18倍。对未禁食和禁食组实验结果进行比较，发现2组动物死亡率差异有统计学意义（χ2=30.94，P
4.2血液学检测结果
通过对SD大鼠血液学的检测，发现禁食组与未禁食组大部分血液学指标差异无统计学意义。而出现差异的指标，雄性大鼠与雌性大鼠也不完全相同，雄鼠为RBC、HGB、HCT、MCV、MCHC，雌鼠为EOS、MCV、MCHC。这些出项差异的指标的绝对值均在正常值范围内，故这种差异无生物学意义。见表5、表6。
4.3血生化检测结果
通过对SD大鼠血生化指标的检测，发现禁食组与未禁食组部分血液学指标差异有统计学意义。但是雄性大鼠与雌性大鼠出现差异的指标不完全相同，雄鼠为A/G、CREA、GLO、K+、Na+、TP、BUN，雌鼠为ALB、ALT、AST、CK、GLO、Na+、TBIL、TP、TG。见表7、表8。这些指标中ALT、AST、TBIL、GLO、TP、CREA、BUN是反映肝肾功能的指标，禁食组均比未禁食组高，提示禁食组比未禁食组可能更容易产生肝脏和肾脏损害；CK、TG是反映心脏状况的指标，禁食组也比未禁食组高，提示禁食组可能更易产生心脏损害。
4.4解剖结果
在对死亡动物进行解剖时发现：部分死亡动物肺部有水肿及出血点，胸腔及肺组织中发现粉红色浆液和泡沫。实验结束时对动物进行解剖，未发现肉眼可见的病理改变。
5讨论
本研究结果显示，禁食组生川乌醇提物的LD50为12.17g原药材/kg。查阅文献后发现，川乌的毒性还受品种、采集时间、炮制、煎煮时间等影响，所以川乌的LD50波动范围较大，特别是各种炮制品的LD50甚至相差上百倍[9]。生川乌的LD50主要集中在2.5～14.56g/kg之间，本实验所得结果也在此范围内。
本实验测得禁食组生川乌醇提物的LD50为12.17g原药材/kg，未禁食组LD50为75.27g原药材/kg。禁食和未禁食情况下的LD50相差6.18倍。造成如此大差距可能的原因：①未禁食情况下，药物进入胃肠道，由于胃肠道未能排空，药物和食物残渣混合，导致药物浓度被稀释；②未禁食情况下，川乌与胃肠道中的食物以及在消化酶或菌群的作用后，可产生新的成分而影响其吸收或改变其毒性；③禁食情况下，胃肠道的内容物减少、胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加川乌的吸收[10-11]。
根据血液学指标检测结果，虽然有少数指标出现差异，但是总体来说未发现生川乌醇提物对SD大鼠血液学指标有明显影响。血生化分析结果显示，ALT、AST、TBIL、GLO、TP、CREA、BUN等反映肝、肾功能的指标和CK、TG等反映心脏状况的指标，禁食组都比未禁食组高，提示禁食组对大鼠的毒性作用更大，而且更容易产生肝、肾和心脏方面的损害。这和本实验所观察到的毒性症状、解剖结果以及文献报道的川乌毒性的资料相符合。
根据实验的毒性症状以及解剖的结果，可以推断大鼠生川乌醇提物急性中毒的靶器官为神经系统。能清楚观察到的症状
基本是神经系统功能改变而引起的，如汗腺分泌、抽搐、步态蹒跚、角弓反张等。在临床发现服用川乌导致中毒的案例中患者通常会出现神经系统的症状，如头晕、视物不清、昏迷、皮肤蚁行感、刺痛以及麻木等[8]。目前认为川乌的神经毒性是由于川乌的主要毒性物质乌头碱作用于神经系统，过度的突触前去极化导致神经动作电位和终板电位阻滞，阻断了神经-肌肉接头的传导功能[12]。赵氏等[13]研究川乌的神经毒性时发现，给药组动物脊髓胸段灰质内部分的神经元肿大，腰段灰质内多数神经元胞浆淡染呈现细颗粒状，或见胞浆呈现雪花状、风轮状、柳叶状的空泡改变，神经细胞可见坏死崩解、卫星现象、噬神经细胞现象，Nissl小体崩解成微细颗粒。
川乌致动物死亡的原因可能是由于心脏衰竭与呼吸抑制。死亡动物解剖后，发现部分死亡动物肺部有水肿以及出血点，胸腔及肺组织中发现粉红色浆液和泡沫。实验过程中有2只动物在刚表现出被毛湿润的症状后即猝死，这很可能是恶性的心律失常、室性心动过速或室颤，然后导致了心源性猝死。文献报道乌头碱重度中毒者可引起位于延髓的呼吸中枢麻痹，导致呼吸抑制等[14]，与实验观察结果一致。
参考文献：
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【关键词】毒性中药;研究现状
【中图分类号】R885【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2010)011-0186-01
从现存最早的药学专著《神农本草经》提出有毒、无毒中药概念始,历代医家都对中药毒性理论作了较多补充。随着药物认识范围的扩大,《本草经集注》等医著对有毒中药采收、鉴别、炮制等内容有了较多的记载。《炮炙论》作为第一部中药炮制学专著,对减除有毒中药的毒性或烈性、增加药物疗效作了较多的论述;《本草纲目》集明以前中药学研究之大成,同时在中药作用机理及有毒中药提取方面有了较多新颖的阐述;《白猿经》提出用新鲜乌头制取冰晶状“射罔”,可谓开有毒中药成分分离之先河。迨至近代,随着西方化学、毒理学等现代科学的融入,有毒中药研究取得了更加瞩目的成就,促进了中药鉴定学、中药化学、中药药理学、中药炮制学等分支学科的奠立与发展。
1取得的研究成果
1.1辨证研究规律引人注目。中医强调辨证论治,根据药物的寒凉温热,疾病的寒热虚实,证候的轻重缓急,进行辨(病)证应用有毒中药。而中医的证是机体一类病例状态的高度概括,在不同的证状态下药物毒性与副作用不同甚或大相径庭,那么不同试验对象、不同状态等,毒效、药效反应有无不同。同时健康动物对药物的反应,在质或量上,往往与病理生理状态动物的反应不同;不同病理生理状态动物,特别是寒与热、虚与实之类互相对立的病理模型,可能显示完全不同的药物反应。
如中药附子在用于寒证与热证时,毒性相差很远[1];另如洋地黄对正常人与心衰病人的毒性相差甚大,由此而发展出“疾病药动学”“群体药动学”等分支研究[2~4]。
这些不同病证药效、毒效及毒理等研究成果使得学者的思路与方法开始进行转变,参以中医辨病证基础上,借助现代科技开展研究已引起学界的注目。如借助代谢物组学的优势,观察生物样品体内变化,发现毒性的化学或生物标志物,从而动态地研究生化过程中内源性和外源性代谢物对毒性的影响;将毒代动力学和毒性研究同时平行进行研究,即在毒代动力学研究中平行设立毒性观察的卫星组[5]等等。这些都为辨证研究有毒中药进行了有益的探索。
1.2炮制研究进一步深入。炮制是解决有毒中药增效减毒的重要手段之一。通过炮制,不仅可降低或消除药物的毒副作用,保证用药安全,还可使有毒中药在中医理论指导下,实现辨证用药最佳化,并进而提高临床疗效。经过历代中医药家的潜心研究,有关炮制辅料、溶剂,炮制工艺,炮制机理等方面的内容更加丰富,中药炮制理论得到了长足的发展。
根据过往有毒中药物质基础研究的成果,针对有毒而无效成分,常常采用理化性质改变化学属性或提取分离相关物质,以实现减毒目的,如白芥子含有的芥子酶,通过清炒方法加以破坏,保存其有效成分白芥子苷[6]。对有毒又有效的成分,通过促进成分转化或适当控制摄入剂量,实现减毒增效目的,如川乌等毒效部分经过炮制实现了成分的部分转化;巴豆等进行淀粉稀释后保证了用药的安全有效等。
此外,过往研究还结合古代文献及科学最新发展,在证实古代炮制方法具有合理性、先进性,并揭示其机理基础上,有些研究者还对有毒中药炮制工艺作了较多合理的改进,甚或创新。如郑建涵利用化学分析法、碘量法等分析代赭石不同炮制品中Ca2+、Fe2+、As3+的含量变化,通过实验数据证实,煅醋淬法较煅水飞法除砷的效果好,不但降低毒性,而且有效成分最易煎出[7]。
1.3毒理学研究成果颇丰。通过机体对有毒中药毒性反应的研究,初步阐明了某些有毒中药不同毒性成分的毒理作用及不同毒性成分具有的特征性毒性。如生物碱主要是使中枢神经和周围神经兴奋,进而出现麻痹,还可直接作用于心脏,提高心肌兴奋性。如王新红等报道,长春新碱可致病人惊厥、面神经麻痹、脑神经病变等[8];含苷类有毒中药,依据毒理作用和不同作用部位,分为强心苷、含皂苷、含氰苷、含黄酮苷等;含毒蛋白的中药主要毒理作用是对胃肠道强烈的刺激和腐蚀作用,常引起广泛心脏出血;含萜及内酯类中药主要是对局部具有刺激作用,对中枢神经系统产生抑制。此外,含无机矿物质有毒中药,如砷、汞和铅等重金属化合物亦有各自毒性特征。
毒理学研究的进一步深入,还为安全用药提供了重要依据。如姜树山研究表明,土贝母对实验性宫颈癌、实体瘤S180、肝癌H22均有显著抑制作用,但其煎剂对亚硝酸肌氨酸乙酯诱发的小鼠胃增生及癌变,不但无抑制作用,而且可能有促癌作用;周爱香等研究表明,复方马钱子片有一定的镇痛、抗炎和调节免疫作用,但在急性毒性实验时,出现了明显的中毒症状,全身强制性抽搐,直至死亡,对其慢性毒性实验时,发现大剂量组(0.9g/Kg)有15%动物死亡,中剂量组有2.5%(0.3g/Kg)动物死亡,这些研究结果都为用药安全提供了重要参考。通过深入的毒理研究,开始涉猎对有毒中药中有毒成分的开发和利用。如蟾酥治流感、作浸润麻醉用。巴豆油提取后被Baker等制成酚-巴豆油化学脱皮方,用于整形美容及皮肤光老化[9]。
2结语
综上所述,随着对更多有毒中药毒性研究的铺开,将逐步对有毒中药的相关传统理论作出科学论证,进一步揭示蕴含其中的更多科学内涵,完善对有毒中药药性的认识,推动有毒中药研究全面、深入的研究,开创有毒中药研究新的篇章。
参考文献
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【摘要】
目的研究虚证状态下乌头属药用植物炮制减毒对药效的影响。方法采用喂食肥甘生冷食物造成脾失健运的虚证模型。观察虚证状态下药物炮制减毒后对药效的影响。结果在给予相同剂量的前提下，药物经过炮制后毒性降低明显，与炮制后化学成分变化密切相关，而在毒性降低的同时，药效没有降低。结论脾虚状态下乌头属植物经过炮制后镇痛作用没有降低，有的药品经过炮制后镇痛作用略有增强。
【关键词】脾虚模型；乌头；炮制；急性毒性；镇痛
Abstract：ObjectiveToresearchtheeffectsofdifferentprocessedAconitumintheAstheniaSyndromeModel.MethodsAstheniasyndromemodelwasestablishedthroughfeedingfatandcabbagetomakedys-splenism.ThechangesofanalgesiceffectsofdifferentprocessedAconitumandrawAconituminastheniasyndromemodelwereobserved.ResultsWiththesamedosage，thetoxiceffecthasreducedsignificantlythroughprocessing，butthepharmacodynamicactiondidn'tdecrease.ThereasonmayberelatedwiththechangesofchemicalconstitutionaftertheprocessingofAconitum.ConclusionAnalgesiceffectoftheprocessedAconitumdoesn'tdecrease，butthetoxicitydecreasesinAstheniasyndromemodel.
Keywords：Astheniasyndromemodel;Aconitum;Processing;Acutetoxicity;AnalgesicEffect
乌头属药用植物大体包括川乌、草乌、附子等药材，属温里药，味辛而性温热，多具有祛风除湿、温经止痛之功效，可用于风寒湿痹、关节疼痛、回阳救逆等病证［1］。本类药品因功效卓越而应用广泛，但因毒性较大，在很大程度上也限制了其作用的更好发挥，临床上时有因用药不当导致中毒的报道，因而长期以来人们一直寻找更好的减毒增效方法。现结合中医临床用药的实际及中医临床病证，对川乌、草乌、附子经炮制后的药效和毒性变化作一对比研究，初步探讨乌头属药用植物炮制减毒的可能作用机制。
1材料
1.1药物川乌和附子及其炮制品黑顺片、炮附子、制川乌购自四川江油中坝附子有限公司，产地四川；草乌及其炮制品制草乌购自河北祁新中药颗粒饮片有限公司，产地内蒙。
1.2动物昆明种小鼠，体重18～22g。
2方法
2.1乌头及其炮制品急性毒性LD50测定（Bliss法）通过预实验确定各药的最小全死量和最大全活量，根据Bliss方法确定剂量比值和分组。计算LD50值。
2.2脾虚状态下乌头及其炮制品对小鼠镇痛作用的对比实验研究脾虚模型造模方法：选择体重（22±2）g小鼠，本实验室适应喂养3d后，投以肥猪肉、鲜甘蓝、冷开水，让其自由取食，10d后，以形体消瘦、毛被疏松散乱竖起、精神萎靡、反应迟钝、行动缓慢、便溏或脱肛者供实验用。
实验分组：按上述造模方法制备脾虚小鼠模型，造模成功后，取90只小鼠，按随机区组的原则进行随机分组。开始灌胃给药，除生草、生附子外其他组给药量为5g/kg体重，生草给药量为0.5g/kg、生附子给药量为2g/kg，每10g体重灌胃给药0.2ml。连续给药1周，分别测体重，采用RB-200型智能热板仪（成都泰盟）进行痛阈测定。对比药物炮制与否对脾虚状态下小鼠镇痛作用的影响。
2.3统计学处理使用SPSS11.5统计学软件进行方差分析，两两比较选择LSDt检验。
3结果
3.1急性毒性LD50测定结果见表1。
表1乌头及其炮制品的LD50值测定结果（略）
从表1可以看出，乌头各品经过炮制后急性毒性都有降低，但降低程度不同，这与本身的炮制方法有很大关系。经过化学分析后，发现其变化的主要原因是双酯型生物碱发生了水解反应［2，3］。由于制草乌采用煮制方法，水解比较剧烈，同时双酯型生物碱流失比较多，因而减毒比较明显；而制川乌为蒸制品，双酯型生物碱的水解和流失要少得多，因而减毒程度没有制草乌明显。
3.2脾虚状态下小鼠一般状态观察造模后小鼠开始出现脾虚症状，主要表现为形体消瘦、体重下降明显，模型和给药组体重明显低于对照组（P＜0.01），并且自身前后对比体重也表现为下降明显（P＜0.01）。另外，小鼠表现为毛被疏松散乱竖起、精神萎靡、反应迟钝、行动缓慢、便溏、脱肛。说明造模是成功的，完全符合中医脾虚的证候表现。结果见表2。
表2乌头及其炮制品对脾虚小鼠体重的影响（略）
与对照组比较，*P＜0.01；与致虚前自身比较，P＜0.01；与模型组比较，**P＜0.05；与模型组比较，P＜0.05；n=103.3乌头及其炮制品对脾虚小鼠痛阈值的影响结果见表3。
表3乌头及其炮制品对脾虚小鼠痛阈的影响（略）
与致虚前比较，*P＜0.01；与模型组比较，P＜0.05
从痛阈值结果看，附子经过炮制后，毒性下降明显，但镇痛效果没有明显变化，炮附片有药效增强的趋势；川乌经过炮制后毒性确有降低但镇痛作用并没有下降，与生品比镇痛作用明显增强；生草乌和制草乌镇痛作用更明显，整体镇痛作用强于川乌和附子，但由于生品毒性远远大于川乌和附子，因而限制了其在临床的应用，而经过炮制后毒性明显下降，镇痛作用却没有明显降低，说明炮制后减毒作用明显。
4讨论
依据祖国医学关于饮食失节、嗜欲偏食或过食肥甘生冷可影响脾胃功能，而致脾失健运，纳谷及转化功能失常，不能消磨水谷而化生精微，致气血来源不足，形体失养而呈现一系列脾虚之证的机理而复制脾虚病模型小鼠［2］。乌头类属温里药，具有温中散寒、祛风除湿功效［3］。从急性毒性结果看，说明采用不同的炮制方法确实对药物的毒性影响较大。不管是川乌、草乌还是附子经过炮制后毒性都有降低，只是炮制方法不同，毒性降低程度不同，但减毒会不会减效，减毒的程度与药效的变化到底成什么样的关系，目前关于这方面的研究还比较少。为此我们结合对炮制后的化学成分变化和对药效的影响，采用脾虚模型进行对比观察。结果表明在给予相同剂量条件下，乌头炮制品具有明显的减毒作用，尤其是草乌，生品毒性较大，但经过炮制后毒性下降明显，但对脾虚小鼠的镇痛作用却没有减弱作用。而蒸制川乌和烘箱炮制附子，不但镇痛药效没有下降反而增强，充分说明乌头类有毒中药在临床应用中若想内服，炮制是必须的，而这种炮制减毒的作用机制与药物经过炮制后化学成分发生了变化是分不开的［4］。综上所述，乌头中镇痛作用最强者当属草乌，炮制品效果较好，毒性较低，其次是川乌，炮制后毒性下降，药效没有明显变化。附子镇痛作用较弱，炮制后镇痛作用变化不大或略有降低，另外炮制减毒作用和药效的发挥还与炮制的方法有关，不同炮制方法药品的毒性差别很大，与药物的化学结构变化关系密切。
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